Discontinuation of Clonazepam After Long‐Term Treatment

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Abstract
Summary: Frequent unwanted side effects and development of tolerance are the main disadvantages of clonazepam (CZP) in long‐term treatment of epileptic patients. A review of the literature shows that CZP tolerance more often appears in severe forms of childhood epilepsy (West and Lennox‐Gastaut syndromes) than in other epileptic syndromes. We prospectively studied the consequences of CZP discontinuation in 40 consecutive children with difficult‐to‐treat epilepsies and multiple‐drug therapy. The CZP was reduced stepwise in a variable daily reduction rate (0.003‐0.16 mg/kg), while serum levels of the comedication were kept unchanged. In only three children (7.5%), CZP was believed to have had some antiepileptic effect; in 30 (75%) it had been ineffective, whereas in six (15%), a decrease in seizure frequency after CZP discontinuation even suggested a negative therapeutic effect. Discontinuation symptoms, mostly in the form of a transitory exacerbation of seizure frequency, occurred in 19 children (47.5%). These children had a significantly higher CZP dose and longer duration of treatment than did children without discontinuation symptoms, but there was no difference between the two groups related to the rate of CZP discontinuance.RÉSUMÉ: Les désavantages du Clonazépam (CZP) dont le traitement à long terme des patients épileptiques sont représentés principale‐ment par de fréquents effets secondares, et par le développement une tolérance. Une revue de la Uttérature montre que la tolérance au CZP apparaît plus souvent dans les formes sévères epilepsie infantile (syndrome de West, syndrome de Lennox‐Gastaut) que dans autres syndromes épileptiques. Les auteurs ont étudié de façon prospective les cons4eAquences un arrdt du CZP chez 40 enfants consécutifs présentant une épilepsie sévére traitée par polythérapie. Le CZP a été réduit par étapes variables (de 0.003 à 0.16 mg/kg et par jour), tandis que les taux sanguins des médicaments associés restaient stables. Chez 3 enfants settlement (7.5%), on a pu penser que la CZP avait un effet antiépileptique, chez 30 (75%) le CZP avait un été inefficace, et chez 6 enfants (15%) une diminution de la fréquence des crises a été notée apres retrait du CZP, ce qui évoquait un effet thérapeutique négafit. Des symptômes de secrage, le plus souvent représentés par une exacerbation transitoire de la fréquence des crises, ont été constatés chez 19 enfants (47.5%). Cex enfants recevaient une dose de CZP significativement plus éievée et depuis une durée plus longue, que ceux qui n'ont pas presente de symptômes de sevrage; il n'y avait cependant pas de différences entre ces deux groupes en ce qui concerne la vitesse airet du CZP.RESUMEN: Las mayores desventajas del clonacepan (CZP) durante el tratamiento prolongado de enfermos epilépticos son los frecuentes efectos colaterales y la tolerancia al CZP aparece más frecuen‐temente en formas severas de epilepsyía infantil (síndromes de West y de Lennox‐Gastaut) que en otros sfndromes.epiiepticos. De forma prospectiva hemos estudiado las consecuencias de la interruption del CZP en 40 niños consecutivos con epilepsyías de difícil control y con terapia mltiple. La medicación se interrumpió paso a paso con una reductión varible diaria 0.003‐0.16 mg/ kg) manteniendo inalterados los niveles séricos de la co‐medicatión. En solo 3 niños (7.5%) se pensó que el CZP producía algn efecto anti‐epiléptico y en 30 (75%) había sido ineficaz mientras que en 6 (15%) se observó una reducción de la frecuen‐cia de ataques despuds de la eliminateón del CZP lo que, incluso, sugería un efecto terapetico negative En 19 niños (47.%) se observaron síntomas post‐medicación consistentes, fundamentalmente, en una exacerbatión transitoria de la frecuencia de ataques. Estos niños mostraron una dosis de CZP significativa‐mente más elevada y una más prolongada duratión del tratamiento que los que no presentaron síntomas post‐medicación pero no se observaron diferencias entre los dos grupos en rela‐ción con el ritmo de reducción del CZP.ZUSAMMENFASSUNG: Haufige unerwünschte Wirkungen und Toleranzentwicklung sind die Hauptnachteile von Clonazepam (CZP) bei der Lang‐zeitbehandlung epileptischer Patienten. Eine Durchsicht der CZP‐Literatur zeigt, daß bei den schwer verlaufenden kindlichen Epilepsieformen (West‐und Lennox‐Gastaut Syndrom) Toleranz haufiger als bei anderen epileptischen Syndromen auftritt. Wir untersuchten prospektiv die Auswirkungen des Absetzens von CZP bei 40 aufeinander folgenden Kindern mit schwer behan‐delbaren Epilepsien unter einer Mehrfach‐Medikation. Die Sub‐stanz wurde täglich schrittweise reduziert mit einer variablen Absetzgeschwindigkeit (0.003‐0.16 mg/kg und Tag), wobei die Serumkonzentrationen der Begleitmedikation unverändert gehalten wurden. Bei drei Kindem (7.5%) hatte CZP eine antiepi‐leptische Restwirkung, bei 30 (75%) war es unwirksam, während sechs (15%) einen Rückgang der Anfallsfrequenz zeigten, was für einen antitherapeutischen Effekt der Substanz sprach. 19 Patienten (47.5%) zeigten Entzugssymptome, überwiegend in Form einer vorubergehenden Anfallshaufung. Diese Kinder batten eine significant höhere CZP‐Dosis und längere Vorbehandlungs‐dauer mit CZP als diejenigen ohne Entzugssymptome, es fand sich jedoch kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen be‐züglich der Geschwindigkeit des Absetzens von CZP.