Histochemical correlation between glycogen, nucleic acids and nucleases in pre-neoplastic and neoplastic lesions of rat liver after short-term administration of N-nitrosomorpholine

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Abstract
After 7 weeks of oral administration of the carcinogen N-nitrosomorpholine (12 mg NNM ad 100 ml of drinking water) to male rats, marked hepatocellular changes were found predominantly in the centers of the lobules. These were loss of glycogen, disorganisation of the basophilic bodies and, sometimes, loss of cytoplasmic basophilia or pyroninophilia, necrotic cells and increase in the activity of acid DNA se and RNA se. These centrilobular alterations were reversible after withdrawal of the carcinogen. They are, therefore, attributed to the nonspecific-toxic effect of the carcinogen. In peripheral and midzonal regions of the lobules basically different cellular changes appeared which were unimportant during the phase of intoxication, but became prominent after cessation of the carcinogenic treatment. These lesions were: excessive storage of glycogen, displacement of basophilic bodies and an increase in cytoplasmic acidophilia. The hepatocytes showing these cytoplasmi changes initially formed foci. Neoplastic nodules and frank hepatocellular carcinomas developed later. During these later stages of the experiment both the foci and the nodules consisted of 4 main types of altered hepatocytes: 1) “clear” glycogen storage cells, 2) acidophilic cells, 3) vacuolated (fat storing) cells, 4) basophilic (pyroninophilic) cells poor in, or free from, glycogen. The larger nodules and carcinomas contained predominantly basophilic cells. The activity of nucleases, especially that of acid DNA se, decreased in small foci which as a rule developed later than the foci of glycogen storage. In most cells of neoplastic nodules and carcinomas the activity of these enzymes disappeared, but it reappeared in necrotic cells. The progressive alterations in the activity of the nucleases seemed to be related to the phenotypic expression of malignancy and could be a sign of a fundamental metabolic change taking place during a relatively late step in the malignant transformation. Die orale Gabe des Carcinogens N-Nitrosomorpholin (12 mg ad 100 ml Trinkwasser) an männliche Ratten führt innerhalb von 7 Wochen zu ausgeprägten, vorwiegend acinuszentralen Veränderungen der Hepatocyten: Glykogenschwund, Disorganisation der Ergastoplasmaschollen, in manchen Zellen Verlust der cytoplasmatischen Basophilie oder Pyroninophilie, Nekrosen, Zunahme der Aktivität der sauren DNAse und RNAse. Nach Absetzen des Carcinogens erweisen sich diese Zellveränderungen als reversibel. Sie werden daher auf die unspezifisch-toxische Wirkung des Carcinogens zurückgeführt. In peripheren und intermediären Läppchenregionen kommt es zu grundsätzlich anderen Zellveränderungen. Sie sind während der Vergiftungsphase unbedeutend, treten nach Absetzen des Carcinogens aber bei allen Tieren deutlich hervor: übermäßige Glykogenspeicherung, Dislokation der Ergastoplasmaschollen, Zunahme der cytoplasmatischen Acidophilie. Hepatocyten mit diesen Cytoplasmaalterationen bilden zunächst Herde. Später entwickeln sich neoplastische Knoten und ausgeprägte hepatocelluläre Carcinome. In den späten Versuchsstadien bestehen sowohl die Herde als auch die neoplastischen Knoten im wesentlichen aus 4 verschiedenen cellulären Schädigungstypen: 1. „Klare” Glykogenspeicherzellen, 2. acidophile Zellen, 3. vacuolisierte (fettspeichernde) Zellen, 4. glykogenarme oder -freie basophile (pyroninophile) Zellen. Größere Knoten und Carcinome enthalten vorwiegend basophile Zellen. Die Aktivität der Nucleasen, speziell der sauren DNAse, geht in anfänglich nur kleinen peripheren und intermediären Läppchenbezirken zurück. Die Herde mit veränderter Enzymaktivität bilden sich in der Regel später aus als die Glykogenspeicherherde. In neoplastischen Knoten und Carcinomen zeigen die meisten Zellen einen vollständigen Verlust der Enzymaktivität, in nekrotischen Tumorzellen tritt die Enzymaktivität aber wieder in Erscheinung. Die fortschreitenden Veränderungen der Aktivität der Nucleasen scheinen eng mit der phänotypischen Ausbildung der Malignität verknüpft zu sein. Sie könnten eine grundlegende Umstellung des Zellstoffwechsels anzeigen, die sich in einem relativ späten Stadium der neoplastischen Zelltransformation ereignet.

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