Pharmacokinetic Profile of a New Anticonvulsant, Stiripentol, in the Rhesus Monkey

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Abstract
Summary: Stiripentol is a new anticonvulsant drug derived from phenyl-1-pentene-ol. One of its metabolites resulting from opening of the methylene-dioxy ring also possesses anticonvulsant activity. This study undertook to define the overall pharmacokinetic profile of stiripentol in rhesus monkey prior to its efficacy evaluation. The experimental design included six treatments (three intravenous doses of 40, 80, and 120 mg; one oral dose of 80 mg; and two intraperitoneal doses of 80 and 120 mg) administered to five chaired rhesus monkeys in a randomized fashion. Sixteen plasma samples were obtained over 7 h and urine was collected for 24 h. A high-performance liquid chromatography assay was developed for the determination of stiripentol in plasma and urine (C8 reverse phase column and UV detection, γ= 254 nm). The intravenous data revealed multiexponential behavior and therefore noncompart-mental methods were used to describe the pharmacokinetics of stiripentol. Values for plasma clearances (L/h/kg) were 1.10 ± 0.07 (40 mg), 0.92 ± 0.08 (80 mg), and 0.86 ± 0.15 (120 mg). The decrease in clearance with dose provided evidence of nonlinearity. The average mean residence time was 1.09 ± 0.03 h. The average volume of distribution at steady state was 1.03 ± 0.3 L/ kg. The bioavailabilities obtained for the oral and intraperitoneal doses were consistent with first-pass effect predictions: 0.3 (oral), 0.32 (i.p. 80 mg), and 0.34 (i.p. 120 mg). The free fraction determined by equlibrium dialysis was less than 1%. The fraction of dose excreted unchanged in urine ranged between 0 and 3%. The metabolite with anticonvulsant activity could not be detected in plasma with any of the modes of administration. However, it was found in urine and accounted for 2% of the dose. The fraction metabolized by glucuronidation was 34.8 ± 9.1%. The percentages of total amount of glucuronide excreted in the intervals 0–2, 2–4, 4–8, and 8–24 h were 70.6 ± 6.2, 10.1 ± 5.4, 13.6 ± 5.1, and 5.7 ± 3.1%. These findings suggested that the terminal phase was not associated with elimination but rather with drug distribution. RESUMEN El stiripentol es una nueva droga anticonvulsivante derivada del fenil-l-pentene-ol. Uno des sus metabolites que resulta de la apertura del anillo de dioxime-tileno también posee actividad anticonvulsivante. Este estudio intenta definir el perfil farmacocinético del stiripentol en mono rhesus antes de valorar su eficacia. El diseño experimental incluye 6 tratamientos (3 dosis intavenosas de 40, 80 y 120 mg, 1 dosis oral de 80 mg y 2 dosis intraperitoneales de 80 y 120 mg) adminis-tradas a 5 monos rhesus de forma randomizada. Durante 7 horas se obtuvieron dieciseis muestras de plasma y se recogio orina de 24 horas. Por la deter-minacion de stiripentol en plasma y orina (C8 columna de fase reversa y detección UV, γ= 254 nm) se desarrolló un ensayo HPLC. Los datos intravenosos revelaron un comportamiento multiexponencial y por eso se utilizaron métodos no-compartimentados para describir la farmacocinética del stiripentol. Los valores de aclaramiento plasmático (litro/hr/kg) fueron 1.10 ± 0.07 (40 mg), 0.92 ± 0.08 (80 mg) y 0.86 ± 0.15 (120 mg). La disminución del aclaramiento con la dosis proporciona evidencia de no-lineal. El tiempo de permanencia medio fué de 1.09 ± 0.03 hr. El volumen medio de distribución fué de 1.03 ± 0.3 litros/kg. Las biodisponibilidades obtenidas de las dosis orales e intraperitoneales fueron consistentes con los efectos previstos: 0.3 (oral), 0.32 (intraperitoneal 80 mg) y 0.34 (intraperitoneal 120 mg). La fracción libre determinada por diálisis de equilibrio fué menor del 1%. La fracción de dosis excretada por la orina sin cambio osciló entre el 0 y 3%. El metabolito con actividad anticonvulsivante podnía no ser detectado en plasma bajo ninguno de los tipos de administracion. Sin embargo fué encontrado en orina y suponía el 2% de la dosis. La fracción metabolizada por glucoronización fué el 34.8 ± 9.1%. Los porcentajes de cantidad total de glucorónido excretados en los intervalos 0–2, 2–4, 4–8, y 8–24 hr fueron 70.6 ± 6.2, 10.1 ±5.4, 13.6 ± 5.1 y 5.7 ± 3.1%. Estos hallazgos sugieren que la fase terminal no estaba asociada con la eliminateón sino más bien con la distributeón de la droga. ZUSAMMENFASSUNG Stiripentol ist ein neues antikonvulsives Medika-ment abgeleitet von Phenyl-1-Penten-ol. Ein Metabolit hiervon, der aus der Öffnung des Methylen-Dioxy-Ringes resultiert, hat ebenfalls antikonvulsive Wir-kung. Diese Untersuchung hatte zur Aufgabe, das generelle pharmakokinetische Profil von Stiripentol am Rhesusaffen vor seiner Wirksamkeitsprüfung zu un-tersuchen. Der experimentelle Ansatz beinhaltete 6 Behandlungen (3 intravenöse Dosen von 40, 80 und 120 mg, eine orale Gabe von 80 mg und 2 intraperi-toneale Dosen von 80 und 120 mg). Sie wurden in randomisierter Form 5 festgesetzen Rhesusaffen appliziert. Innerhalb von 7 Stunden wurden 16 Plasma-proben gewonnen. Urin wurde 24 Stunden lang gesammelt. Ein HPLC Assay zur Bestimmung von Stiripentol im Plasma und Urin war entwickelt worden (C8 Reverse Phasen-Saule und UV-Messung, Lambda = 254 nm). Die intravenösen Werte ließen auf multiexponentiellen Verlauf schließen. Daher wurden nicht Compartment-orientierte Methoden verwendet um die Pharmakokinetik von Stiripentol zu bes-chreiben. Die Werte für die Plasma-clearances (Liter/ Stunde und kg) lagen bei 1.10 ± 0.07 (40 mg), 0.92 ± 0.08 (80 mg) und 0.86 ± 0.15 (120 mg). Der Abfall der Clearance in Abhängigkeit von der Dosis ließ Nichtlinearität erkennen. Die mittlere Verweildauer lag bei 1.09 ± 0.03 Stunden. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State lag bei 1.03 ± 0.3 Liter/kg. Die Bioverfügbarkeiten, die bei oraler und intraperitonealer Gabe erreicht wurden, entsprachen der Erwartung für den First Pass Effekt: 0.3 (oral), 0.32 (intraperitoneal 80 mg) und 0.34 (intraperitoneal 120 mg). Der freie Anteil, der durch ‘A’ quilibrium Dialyse bestimmt wurde, lag bei weniger als 1%. Der Dosisanteil, der unverändert im Urin ausgeschieden wurde, lag zwischen 0 and 3%. Der Metabolit mit antikonvulsiver Wirkung konnte im Plasma bei keiner der ange-wandten Applikationsformen nachgewiesen werden. Er wurde jedoch im Urin in Höne von 2% der Dosis gefunden. Der Anteil, der durch Glucoronisierung me-tabolisiert wurde, betrug 34.8 ± 9.1%. Der Prozent-satz der Gesamtmenge an Glucuronid, der in den Intervallen 0–2, 2–4, 4–8 und 8–24 Stunden ausgeschieden wurden, waren 70.6 ± 6.2%, 10.1 ± 5.4%, 13.6 ± 5.1% und 5.7 ± 3.1%. Dieses Ergebnis legt nahe, daß die Endphase nicht der Ausscheidung son-dern der Medikamentenverteilung diente.

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