An Absolute Must in Clinico-Pharmacological Research: Pharmaco-Electroencephalography, its Possibilities and Limitations

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Abstract
During drug development effects on blood cells, metabolism or function of heart and circulation are routinely examined. In case there is evidence of influence on such systems, examinations in clinical pharmacology are done. For the organ central nervous system the same rules should be followed, independently whether a substance is primarily a psychotropic drug or developed for other indications. Besides pharmacopsychological procedures pharmacoelectroencephalography is the most sensitive method to describe drug induced changes on brain function of humans. In event related research (e.g. evoked potentials) it is easier to form hypotheses for the mechanism of reaction after stimulation. About the validity of spontaneous cortical activity, like skalp recorded EEG we have little knowledge. However, a single signal of the spontaneous activity is analyzed into several components, each of which can be influenced differently by various drugs. Important areas of pharmacoelectroencephalography are: 1) Determination of CNS effects on a functional level; judgement whether a pharmacon has a potential for influencing CNS function in comparison to placebo. 2) Characterization of CNS-effects; determination of vigilance changes and classification of the profile in comparison to the EEG-effects of standards. 3) Determination of dose/efficacy and time/efficacy relations; description of kinetic data based on an effect-parameter, in contrast to blood levels; comparison of different galenic formulations; determination of onset and duration of effects; etc. 4) Determination of slee-wake rhythms; measurement of influence on sleep/waking behaviour in the sleep laboratory or under vigilance controlled conditions during daytime. Investigations on the influence of drugs on brain function are an absolute must because we need indicative information, whether a drug has a potential to influence behavior. However, in addition to pharmacoelectroencephalography direct behavioral parameters should be included. Pharmacoelectroencephalography leads to very abstract target variables; there is a permanent temptation to draw conclusions about their importance, even though we find nothing but correlative relations to behavioral parameters or plausible longitudinal drug induced changes. Only in the research of antiepileptics and sleep drugs - and to some degree nootropics - EEG can be a direct indicator of disease related changes, and therefore for drug efficacy. Es ist üblich, bei der Arzneimittelentwicklung routinemäßig die Wirkungen auf Blutbildung, Stoffwechsel, Herz-Kreislauf etc. zu untersuchen. Ergeben sich aus Strukturverwandtschaft oder Ergebnissen der Pharmakologie oder Toxikologie Hinweise auf die Beeinträchtigung der Funktion von Organsystem, so werden diese auch in der klinischen Pharmakologie genauer untersucht.. Für das Organsystem Zentralnervensystem sollte gleiches gelten, unabhängig davon, ob es sich um eine psychotrope Substanz handelt oder eine, deren gewünschte Wirkungen sich nicht direkt auf das ZNS beziehen. Als Instrumentarium bieten sich neben pharmakopsychologischen Methoden die Pharmakoelektroenzephalographie als wohl empfindlichste Methode zur Verlaufsbeobachtung der Hirnfunktion an. Den ereignisbezogenen Untersuchungen (z.B. evozierte Potentiale), bei denen sich leichter Hypothesen über den kausalen Zusammenhang zwischen Reiz und Reaktion bilden lassen, steht die Untersuchung der spontanen Aktivität, wie sie mit Oberflächenelektroden von der menschlichen Kopfhaut abgeleitet werden können, gegenüber. Über die Bedeutung der Spontanaktivität wissen wir sehr wenig. Diesem Nachteil steht allerdings der Vorteil gegenüber, daß die elektroenzephalographischen Verfahren empfindlich und zuverlässig sind und sich aus dem Signal mehrere Komponenten trennen lassen, die durch verschiedene Pharmaka unterschiedlich beeinflußt werden. Wichtige Anwendungsgebiete sind heute: 1) Bestimmung von ZNS-Wirkungen auf einer funktionalen Meßebene; Entscheidung, ob unter Berücksichtigung von Modellannahmen ein Pharmakon im Vergleich zu Plazebo Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausübt. 2) Charakterisierung der ZNS-Wirkungen; Bestimmung, ob sich die Vigilanz ändert oder ob vigilanzunabhängige Frequenzkomponenten tangiert werden; Klassifikation der ZNS-Wirkungen aufgrund der EEG-Wirkungen von Standards. 3) Erstellung von Dosis-Wirkungs- und Zeit-Wirkungsverläufen; Beschreibung von Wirkkinetiken; Vergleich von verschiedenen galenischen Formulierungen; Bestimmung des Wirkeintritts und der Wirkdauer; etc. 4) Bestimmung der Schlaf-Wach-Rhythmik; Einfluß auf das Schlaf-Wach-Verhalten im Schlaflabor und unter vigilanzkontrollierten Bedingungen am Tage. Untersuchungen zum Einfluß von Pharmaka auf die Hirnfunktion sind deshalb unverzichtbar, weil es notwendig ist, Informationen darüber zu sammeln, ob ein Pharmakon das Potential hat, Hirnleistungen zu beeinträchtigen. Neben neurophysiologischen Untersuchungen sollen auch solche auf der Verhaltensebene durchgeführt werden. Die Grenzen der Pharmakoelektroenzephalographie liegen vor allem in dem abstrakten Charakter der Meßgrößen; es besteht ständig die Gefahr, hypothesengerechte korrelative Relation oder plausible Verlaufsbeobachtungen zu kausalisieren. Außer bei Schlafmitteln und Antiepileptika- in eingeschränktem Maße auch bei Nootropika - können pharmakoelektroenzephalographische Ergebnisse keine Aussage über die Wirksamkeit machen. Wir können lediglich zuverlässig und sensibel Wirkungen messen, oft nur in kompliziert gebildeten Zielvariablen mit hohem Abstraktionsgrad.

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