Chronic murine paracoccidioidomycosis: effect of ketoconazole on clearance ofParacoccidioides brasiliensisand immune response

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Abstract
In a murine model of chronic pulmonary and disseminated paracoccidioidomycosis, ketoconazole (100 mg kg-1 in 0–3% agar) given by gavage twice daily for 1 or 2 months enabled all mice to clear disseminated Paracoccidioides brasiliensis from the spleen. Clearance of P. brasiliensis from the lungs was more difficult, and was achieved in 60% of the mice treated for 2 months. Sera from agar-treated control mice at days 77 and 103 post-infection demonstrated precipitating antibodies to P. brasiliensis antigens, but sera from ketoconazole-treated mice were precipitin-negative, indicating a favorable prognosis. Delayed hypersensitivity reactions to P. brasiliensis antigens in ketoconazole-treated mice were not significantly greater than in controls; consequently this test correlated less well with response than levels of serum antibody. This is the first use of this animal model of paracoccidioidomycosis to study the effect of antifungal drug protocols on the resolution of the disease. It also demonstrates the utility of this model in addressing clinically relevant questions about this disease and its treatment. Utilizando un modelo experimental en ratones los que desarrollan una paracoccidioidomicosis crónica pulmonar con diseminación, la administración de ketoconazol (100 mg—1 en agar al 0.3%) dos veces al día por intubación gástrica (‘gavage’) y por períodos de 1–2 meses, permitió que los animales se libraran de la infección esplénica. La erradicación del P. brasiliensis a partir del tejido pulmonar fue más difícil, consiguiéndose solo en el 60% de aquellos ratones tratados por 2 meses. El suero de los animales controles tratados solo con agar, reveló la presencia de anticuerpos precipitantes contra P. brasiliensis, 77 y 103 días post-infección; por el contrario, el suero de los animales tratados con ketoconazol no mostró anticuerpos de este tipo, señalando un pronóstico favorable. Las reacciones de hipersensibilidad retardada a los antígenos del P. brasiliensis en el grupo tratado con ketoconazol no fueron significativamente diferentes a aquellas mostradas por los controles. Por consiguiente, esta prueba no correlacionó tan bien con la respuesta como los niveles séricos de anticuerpos. Esta es la primera vez que se emplea un modelo animal para estudiar los efectos que tienen las drogas antimicóticas sobre la resolución de la enfermedad. Igualmente este modelo se presta bien para resolver preguntas relevantes sobre la enfermedad y su tratamiento.