Diurnal Oscillations in Plasma Protein Binding of Valproic Acid

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Abstract
Summary: In view of the observed variation of valproic acid (VPA) free fraction (fp) during a dosing interval and the competitive binding effect of free fatty acids (FFA) in vitro, this study was designed to address the existence of diurnal variations in the fp of VPA. Six subjects were hospitalized at 7 a.m. for 25 h, and plasma samples were collected every 2 h. The protocol was repeated in 4 of the 6 subjects one week later. In vitro binding of VPA (100 μg/ml) was determined by equilibrium dialysis (14C‐VPA), and FFAs were assayed col‐orimetrically. Phenytoin (PHT) binding was also determined for comparison. VPA fp ranged rom 8.10 ± 1.16 to 9.63 ± 1.54. Intrasubject variability was also measured by the ratio of maximum to minimum fp. values (fpmax/fp min) over 24 h: This ratio ranged from 1.30 to 1.68 (mean 4pL %SD = 1.51 ± 7.7%, n = 10). For PHT, fp ranged from 10.88 ± 0.50 to 12.39 ± 1.07, and fp max from 1.09 to 1.31 (1.17 ± 5.1%, n = 10). The fp max was observed between 2 and 6 a.m. in 7 out of 10 cases for VPA and 5 out of 10 cases for PHT. FFA levels, although in the normal range, varied two‐to fourfold within 24 h. A significant correlation was observed between mean FFA levels at each sampling time and the corresponding fp values for VPA (p < 0.001), but not for PHT. RESUME La variation de la fraction libre (fp) de l'acide val‐proique (VPA) observée entre deux prises médica‐menteuses et l'effet du binding compétitif, in vitro, des acides gras libres (FFA) ont conduit àétudier les modifications diurnes de la fp du VPA. Six sujets ont été hospitalisés a 7 H du matin pendant 25 H et des pré‐lèvements sanguins effectués toutes les deux heures. Le protocole est répété chez 4 des 6 sujets une semaine après. Le binding du VPA (100 μ/ml) in vitro est mesuré par dialyse à l'eAquilibre (14C VPA) et les FFAs évalués par colorimétrie. Le binding de la phenytoine (PHT) est également étudié. Les taux de fp du VPA se répartissent entre 8.10 ± 1.16 et 9.63 ± 1.54. La variabilité intraindividuelle est recherchée par le calcul du rapport des valeurs maximales et minimales de la fp (fpmaxpmin) pendant 24 heures: ce rapport est compris entre 1.30 et 1.68 (moyenne ± DS %= 1.51 ± 7.7%, n = 10). En ce qui concerne la PHT, la fp varie entre 10.88 ± 0.50 et 12.39 ± 1.07 et le rapport fp max/fp min entre 1.09 et 1.31 (1.17 ± 5.1%, n = 10). La fp max se situe entre 2 et 6 H du matin dans 7 des 10 cas pour le VPA et dans 5 des 10 cas pour Id PHT. Les taux de FFA, bien quétant normaux, sont doublés à quadruplés en 24 heures. Pour chaque prélévement une corrélation significative est observée entre le taux moyen de FFA et les valeurs correspondantes de la fp du VPA (p < 0.001); cette corrélation n'est pas retrouvée pour la PHT. (E. Mesdjian, Marseille) ZUSAMMENFASSUNG Ausgangspunkt dieser Studie waren die beobachte‐ten Variationen der freien Fraktionen (fp) der Val‐proinsaure (VPA) im Dosisintervall und die kompetitive Bindung der freien Fettsäuren (FFA) in vitro; ihr Ziel war der Nachweis von Tagesschwankungen in der fp der VPA. 6 Patienten wurden morgens 7.00 Uhr für 25 Stunden hospitalisiert, Blutproben wurden alle 2 Stunden gesammelt. Das Protokoll wurde bei 4 der 6 Patienten eine Woche später wiederholt. Die in vitro‐Bindung des VPA (100 μ/ml) wurde durch Äquilibrium‐Dialyse (14C VPA) und FFA col‐orimetrisch bestimmt. Die Phenytoin (PHT)‐Bindung wurde zum Vergleich ebenso bestimmt. VPA fp schwankte von 8,10 ± 1,16 bis 9,63 ± 1,54. Die Variabilität zwischen den Versuchspersonen wurde auch durch das Verhältnis der maximalen zu den minimalen fp‐Werte (fp max/fp min) während 24 Stunden bestimmt: Dieses Verhältnis erstreckte sich von 1,30 bis 1,68 (Mittelwert ±%SD = 1,51 ± 7,7%, n = 10). Für PHT schwanken die fp‐Werte zwischen 10,88 ± 0,50 und 12,39 ± 1,07 und das Verhältnis fpmax zu fpmin zwischen 1,09 und 1,31 (11,7 ± 5,1%, n = 10). Das fp max wurde zwischen 2.00 und 6.00 Uhr morgens beobachtet; das betraf 7 von 10 Fällen mit VPA und 5 von 10 Fällen mit PHT. Die FFA‐Spiegei lagen zwar im normalen Bereich, variierten aber um den Faktor 2 bis 4 innerhalb 24 Stunden. Eine signifikante Korrelation zwischen den FFA‐Spiegeln zu jedem Un‐tersuchungszeitpunkt und den korrespondierenden fp‐Werten für VPA war zu beobachten (p < 0,001); diese Beziehung traf nicht für PHT zu.

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