Molecular Pharmacological Aspects of Antiarrhythmic Activity, II1): Interaction of Class I Compounds with Calmodulin

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Abstract
We have tested the calmodulin (CaM) inhibitory potency of class I antiarrhythmics in the phosphodiesterase (PDE) assay. The lipophilicity of the test compounds has been quantified by two experimental (log P, RM) and two calculative (Σf, C log P) procedures. Five antiarrhythmics (asocainol, aprindine, lorcainide, propafenone, and ethmozine) exhibit IC50 values < 250 μM for the inhibition of the CaM‐stimulated PDE activity. Lipophilicity seems to be a prime, but not the sole descriptor of CaM inhibitory potency. The functional means of CaM inhibition by the test compounds for their antiarrhythmic properties remains to be clarified in further investigations. Wechselwirkungen von Klasse I Antiarrhythmika mit Calmodulin Wir haben die Calmodulin(CaM)‐antagonistischen Eigenschaften von Klasse I‐Antiarrhythmika im Testsystem der CaM‐stimulierten Phosphodiesterase (PDE) untersucht. Die Lipophilie der Untersuchungssubstanzen wurde anhand zweier experimenteller (log P, RM) und zweier rechnerischer Verfahren (Σf, C log P) quantifiziert. 5 Antiarrhythmika (Asocainol, Aprindin, Lorcainid, Propafenon und Ethmozin) weisen IC50‐Werte > 250 μM bei der Hemmung der CaM‐stimulierten PDE auf. Die Lipophilie scheint eine wesentliche, aber nicht die einzige Bestimmungsgröße der CaM‐antagonistischen Potenz zu sein. Die funktionelle Bedeutung der CaM‐Hemmung für die antiarrhythmische Wirksamkeit der Untersuchungssubstanzen kann erst in weiteren Untersuchungen endgültig geklärt werden.