Diphenylhydantoin, Phenobarbital, and Primidone in Saliva, Plasma, and Cerebrospinal Fluid

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Abstract
SUMMARY Diphenylhydantoin, primidone, and pheno‐barbital were determined in saliva and plasma of 164 patients by gas‐liquid chromatography. The saliva ratio was about one‐tenth in patients on diphenylhydantoin, 0.32‐0.38 on pheno‐barbital alone and with other drugs, 0.97 and 0.96 on primidone alone and with other drugs. The S/P ratio of phenobarbital was similar in patients treated with primidone alone or with co‐medication. For diphenylhydantoin and primidone, the S/P and CSF/plasma ratio were similar; for phenobarbital the S/P ratio was lower due to the difference in pH of saliva and CSF. Thus the concentration in saliva serves as a measure of the nonprotein‐bound or free concentration in plasma with the advantage that saliva is easy to obtain. Co‐medication does not change the S/P ratio for the three drugs studied. The high correlation between levels in plasma and in saliva allows the plasma levels to be predicted from the concentration in saliva. RÉSUMÉ Des concentrations de diphenylhydantoine, de primidone et de phenobarbital étaient determiners dans la salive et le plasma par la chromatographic en phase liquide chez 164 patients. Ce rapport salive/plasma (S/P) était environ de 1/10 pour la diphenylhydantoine, de 0.32 et 0.38 seulement pour le phenobarbital seul ou associe, et de 0.97 et 0.96 pour la primidone seul ou associe. Le rapport S/P du phenobarbital était semblable chez les patients traites avec la primidone ou associe ad'autres medicaments. Le rapport S/P et CSF/plasma était similaire pour la diphenylhydantoine et la primidone et quelque peu diminue pour la phenobarbital a cause des differences de pH entre la salive et le CSF. En conclusion, les concentrations salivaires peuvent servir com me mesure de la concentration libre‐non liee aux proteines dans le plasma, avec comme avantage une facilite de prelevement. Des medications associees ne, changent pas le rapport S/P pour les trois produits etudies. La correlation etroite entre les niveaux plasmatiques et salivaires permet meme de predire le niveau plasmatique a partir de la concentration salivaire du produit. ZUSAMMENFASSUNG Diphenylhydantoin, Phenobarbital und Pri‐midon wurden gaschromatographisch in Speich‐el und Plasma von 164 Patienten bestimmt. Die Speichel‐Plasma‐Relation betrug bei alleiniger Gabe des Medikaments im Vergleich zur gleichzeitigen Gabe mehrerer Antiepileptika in beiden Fallen 0.11 bei Diphenylhydantoin, 0.32 bzw. 0.38 bei Phenobarbital sowie 0.97 bzw. 0.96 bei Primidon. Die Speichel‐Plasma‐Relation von Phenobarbital veranderte sich nicht nach Gabe von Primidon alleine im Vergleich zu einer Kombination mit anderen Antiepileptika. Die Speichel‐Plasma‐Relation entsprach bei Diphenylhydantoin und Primidon der Liquor‐Plasma‐Relation; bei Phenobarbital war die Speichel‐Plasma‐Relation niedriger wegen der pH‐Differenz zwischen Speichel und Liquor. Die Konzentration im Speichel kann als Mass für die nicht an Eiweiss gebundene oder freie Konzentration im Plasma dienen mit dem Vorteil der leichten Entnahme des Speichels. Die gleichzeitige Gabe anderer Antiepileptika andert die Speichel‐Plasma‐Relation der drei untersuchten Antiepileptika nicht. Die hohe Korrelation zwischen den Konzentrationen in Speichel und Plasma erlaubt es sogar, aus dem Speichelwert auf die Plasmakonzentration zu schliessen.