Zur Entwicklung eines Pharmakophormodells für thymidinkinaseabhängige, nukleosidanaloge Virostatika

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Abstract
Guaninderivate, die mit acyclischen Hydroxyalkylethern an N‐9 substituiert sind z.B. I, II, zählen zu den potentesten Wirkstoffen in der Therapie von Herpes Simplex Virus Infektionen. Einleitender Schritt ihrer Wirkung ist eine Monophosphorylierung der primären ω‐Hydroxylgruppe in der Seitenkette. Die Selektivität wird durch die Tatsache erreicht, daß nur eine Herpes Virus codierte Thymidinkinase in der Lage ist, die Acycloguanosine anstatt des Thymidins umzusetzen.‐ Um den Reaktionsmechanismus zu untersuchen, werden gemeinsame wirkungsessentielle Strukturelemente von Thymidin‐ und Guaninderivaten mit Hilfe theoretischer Methoden beschrieben. Aus den Befunden läßt sich ableiten, daß das Enzym wahrscheinlich über eine spezifische Bindungsart für Guaninderivate verfügt und daß dafür u.a. flexible Seitenketten anstatt der Desoxyribose erforderlich sind, um eine hohe Affinität zum Enzym zu erreichen. On the Development of a Model Pharmacophore of Thymidine Kinase Dependent Antiviral Nucleic Acid Analogues. The most potent drugs in the therapy of Herpes Simplex virus infections belong to the class of guanosine derivatives which bear an acyclic ether substituent at N‐9 (I, II). The initial step in the mode of action was shown to be a monophosphorylation at the primary hydroxyl group of the side chain. The selectivity of the antiviral activity results from the fact that only the virus encoded thymidine kinase is able to bind the acyclic guanosine derivatives. In order to understand this mechanism we try to describe the common pharmacophoric pattern of pyrimidine and purine substrates by molecular modeling methods. It can be shown that a specific binding of guanine could be provided by the enzyme and that flexible side chains are needed instead of deoxyribose to fulfill the requirements of the pharmacophore.