Loss of canine myocardial nicotinamide adenine dinucleotides determines the transition from reversible to irreversible ischemic damage of myocardial cells

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Abstract
We investigated if the loss of nicotinamide coenzymes in ischemic-infarcted myocardium may be responsible for the transition from reversibly ischemic to irreversibly infarcted cell damage. The LAD was occluded in 6 dogs for 4 h. Transmural needle biopsies were taken from the ischemic-infarcted region after 1/2, 1, 1 1/2, 2, and 4 h of ischemia and further divided into subepicardial and subendocardial halves. At each time interval the concentration of the nicotinamide coenzymes NAD, NADH, and NADPH were measured, and the degree of cellular injury was evaluated by electron microscopy. The glycohydrolase activity (EC 3.2.2.5), the enzyme which splits NAD, was determined in brain, myocardium, kidney, and skeletal muscle of 4 rats. Total NAD, the sum of NAD and NADH, started to decrease significantly in the ischemic subendocarium 1 h after onset of ischemia. Degradation of NADPH occurred later. Loss ot total NAD was about 60–70% when electron microscopy diagnosed irreversible cell injury. The glycohydrolase activity was the highest in brain followed by myocardium, kidney, and skeletal muscle, reflecting the different tolerances of these tissues towards ischemia. The key mechanism for ischemic injury seems to be the tissue acidosis which activates the glycohydrolase leading to a loss of the vital coenzymes. Der biochemische Mechanismus, der dafür verantwortlich ist, daß reversibel geschädigte Zellen schließlich sterben, ist unbekannt. Wir untersuchten, ob der Verlust an Nicotinamidcoenzymen der entscheidende Grund für den Zelluntergang sein kann. Bei 6 Hunden wurde der Ramus interventricularis anterior für 4 h unterbunden. Transmurale Nadelbiopsien wurden nach 1/2 h, 1 h, 1 1/2 h, 2 h und 4 h Ischämie aus dem ischämischen Gebiet entnommen und in subepikardiale und subendokardiale Hälften unterteilt. Zu den angegebenen Zeiten wurden die Konzentrationen der Coenzyme NAD, NADH und NADPH in den Biopsien gemessen und der Schädigungsgrad des Gewebes durch elektronenmikroskopische Untersuchung bestimmt. Die Glycohydrolaseaktivität (E.C. 3.2.2.5) wurde in Gehirn, Herz, Niere und Skelettmuskel von 4 Ratten ermittelt. Gesamt-NAD, die Summe von NAD und NADH, nahm signifikant nach einer Stunde im ischämischen Subendokard ab. Der Verlust and NADPH trat erst nach zwei Stunden ein. Wenn durch ultrastrukturelle Untersuchung irreversible Zellschädigung festgestellt wurde, hatte der Gesamtgehalt von NAD etwa 60–70% abgenommen. Die Glycohydrolaseaktivität war am höchsten im Gehirn, gefolgt von Herz, Niere und Skelettmuskel und entspricht der unterschiedlichen Ischämietoleranz dieser Organe. Wir nehmen an, daß der entscheidende Grund für die irreversible Zellschädigung die Gewebsazidose ist, die zu einer Aktivierung der Glycohydrolase führt, die ihrerseits die lebenswichtigen Coenzyme spaltet.