Comparative pharmacodynamics of clarithromycin and azithromycin against respiratory pathogens

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Abstract
The differences between the antibacterial activities of new macrolides such as clarithromycin (CLA) and azithromycin (AZI) against common respiratory tract pathogens are only minor. However, CLA and AZI constitute macrolides with extremely different pharmacokinetic profiles. This constellation presents an opportunity to evaluate the effect of the pharmacokinetic profile on antibacterial kinetics comparatively. In a pharmacodynamic model simulating the dynamics of serum concentrations in bacterial cultures, both CLA and AZI demonstrate bactericidal activity at concentrations reached in human blood at recommended dosages (CLA 250 mg b.i.d., AZI 500 mg o.i.d.). Bactericidal activity of CLA against the variety of pathogens included is superior to that of AZI in the rate and the extent of killing in this model. These results are considered to correlate with the antibacterial effect of macrolidesin vivo in cases where pathogens enter the blood stream. Furthermore, mutants with susceptibility reduced between 8 and 16 times in relation to the initial strain of all strains having an initial minimal inhibitory concentration (MIC) ≤ 0.25 mg/l, are selected during exposure to AZI, but not to CLA. The pharmacokinetic profiles of CLA and AZI thus strongly influence their antibacterial effect in the pharmacodynamic model, allowing both higher bactericidal activity and greater reduction of the risk of selection of resistant mutants with CLA than with AZI. As a whole, the pharmacodynamics of these macrolides are determined more by the proportion of the MICs to the maximum serum concentration than by the relation of the MICs to the area under the curve. Die antibaktericlle Aktivität neuer Makrolide, z. B. von Clarithromycin (CLA) oder Azithromycin (AZI), gegenüber Atemwegspathogenen ist nahezu identisch. CLA und AZI unterscheiden sich jedoch beträchtlich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Dies eröffnet die Möglichkeit, den Einfluß der Pharmakokinetik auf die bakterielle Abtötekinetik zu untersuchen. In einem pharmakodynamischen Modell, bei dem die Serumkonzentrationsverläufe in der Bakterienkultur simuliert werden, zeigten sowohl CLA als auch AZI bei üblichen Dosierungen (CLA 250 mg 2 × tgl., AZI 500 mg 1 × tgl.) bakterizide Aktivität. CLA erwies sich in diesem Modell als schneller und stärker bakterizid als AZI gegenüber den untersuchten Erregern. Diese Ergebnisse sollten Bedeutung haben für die Therapie von Infektionen mit Makroliden, wenn die Erreger auch im Blut auftreten können (z. B.Streptococcus pneumoniae undHaemophilus influenzae). Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit im Vergleich zum Ausgangsstamm wurden in den Experimenten mit AZI, nicht jedoch mit CLA selektioniert, u. z. bei allen Stämmen mit einer Anfangs-MHK von ≤0.25 mg/l. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von CLA und AZI beeinflussen demnach ihre antibakterielle Aktivität, u. z. sowohl die Bakterizidie als auch das Risiko der Selektion resistenter Mutanten. Ausschlaggebend für den antibakteriellen Effekt dieser Makrolide ist also das Verhältnis MHK zu maximaler Serumkonzentration und nicht das Verhältnis MHK zu AUC.