Development of sulphonamide-trimethoprim combinations for urinary tract infections

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Abstract
Plasma levels and renal excretion of sulphonamide and trimethoprim following oral administration of co-trimazine (410 mg sulphadiazine + 90 mg trimethoprim) and co-trimoxazole (800 mg sulphamethoxazole + 180 mg trimethoprim) were monitored in healthy volunteers after a single dose and in the steady state after 12-hourly dosage. The plasma levels of free, non-protein bound components after co-trimazine were approximately half those after co-trimoxazole and thus correlated with the doses given. Urine recovery of trimethoprim was better after cotrimazine (70%) than after co-trimoxazole (58%). Sixty-six percent of the sulphadiazine was recovered as unchanged, active sulphonamide in the urine compared with only 13% of the sulphamethoxazole. Consequently, the sulphonamide levels of sulphadiazine were 2.5 times those of sulphamethoxazole. With respect to plasma half-life after the first dose, sulphadiazine with 8.0 hours was closer to trimethoprim with a half-life of 8.8 hours after cotrimazine and 9.6 hours after co-trimoxazole than to the half-life of sulphamethoxazole which was 7.7 hours. The distribution volume of sulphadiazine was closer to that of trimethoprim than was that of sulphamethoxazole. On the basis of these characteristics, it has been concluded that sulphadiazine is more suitable for a fixed combination tablet with trimethoprim than sulphamethoxazole, particularly for the treatment of urinary tract infections. Some renal tubular reabsorption occurs with both unchanged sulphonamides but is more pronounced with sulphamethoxazole. The solubilities of the sulphonamides and their acetylated metabolites at acid urinary pH indicate that therapy with co-trimazine is at least as safe as with co-trimoxazole. With the former drug, the result of scrutiny for crystals after dosage until the steady state was negative, whereas crystals of acetylated sulphamethoxazole were detected and verified chemically in two of eight subjects. Plasmaspiegel und renale Ausscheidung von Sulphonamid und Trimethoprim wurden nach oraler Gabe von Co-trimazin (410 mg Sulphadiazin und 90 mg Trimethoprim) und Co-trimoxazol (800 mg Sulphamethoxazol und 180 mg Trimethoprim) bei freiwilligen Probanden nach der Gabe einer Einzeldosis und nach Erreichen des steady state nach 12stündlicher Gabe bestimmt. Die Plasmaspiegel der freien, nicht Protein-gebundenen Komponenten nach Gabe von Co-trimazin waren annähernd halb so hoch wie nach Co-trimoxazol und entsprachen damit der verabreichten Dosis. Die Urin-recovery war besser nach Co-trimazin (70%) als nach Co-trimoxazol (58%). Bezogen auf unverändertes, aktives Sulphonamid wurden 66% von Sulphadiazin im Urin wiedergefunden, verglichen mit nur 13% von Sulphamethoxazol. Entsprechend waren die Sulphonamidspiegel von Sulphadiazin 2,5mal so hoch wie von Sulphamethoxazol. Im Hinblick auf die Plasmahalbwertzeit war Sulphadiazin mit 8,0 Stunden näher an Trimethoprim, das eine Halbwertzeit von 8,8 Stunden aufwies, wenn Co-trimazin verabreicht wurde und von 9,6 Stunden nach Co-trimoxazol, als Sulphamethoxazol, dessen Halbwertzeit 7,7 Stunden betrug. Das Verteilungsvolumen von Sulphadiazin lag näher an dem von Trimethoprim als das Verteilungsvolumen von Sulphamethoxazol. Auf der Basis dieser Parameter kann angenommen werden, daß Sulphadiazin sich besser für eine Tablette mit fixer Kombination mit Trimethoprim eignet als Sulphamethoxazol, insbesondere bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen. Für beide unveränderte Sulphonamide konnte eine gewisse tubuläre Reabsorption festgestellt werden; sie war bei Sulphamethoxazol ausgeprägter. Die Löslichkeit von Sulphonamiden und ihren azetylierten Metaboliten bei saurem Urin-pH zeigt, daß die Behandlung mit Co-trimazin mindestens ebenso sicher ist wie mit Co-trimoxazol. Bei der erstgenannten Substanz konnten nach Dosierung bis zum Erreichen des steady state keine Kristalle gefunden werden, während Kristalle von azetyliertem Sulphamethoxazol bei zwei von acht Personen entdeckt und chemisch identifiziert wurden.