Phenytoin Influence on Human Lymphocyte Mitogen Response: A Prospective Study of Epileptic and Nonepileptic Patients

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Abstract
Summary: The results of this prospective study fail to confirm previously reported phenytoin suppression of lymphocyte responsiveness to mitogens. Our data show a significantly greater than expected percentage (p < 0.0001) of patients requiring phenytoin treatment have low lymphocyte responsiveness to mitogens prior to phenytoin exposure. Furthermore, this percentage does not increase during phenytoin therapy. Analysis of changes in each individual's response during phenytoin treatment as compared with their pre-phenytoin responses shows a consistent trend to increased responsiveness to concana-valin A, pokeweed mitogen, and to a suboptimal concentration of phyto-hemagglutinin. This trend was most pronounced for patients whose serum IgA concentration was decreased while taking phenytoin, whereas there was no such trend for individuals whose serum IgA levels were not decreased. This phenomenon was not related to neurological disease classification. Phenytoin added directly to lymphocyte cultures depressed lymphocyte responses to all mitogens in a small (< 20%) but significant degree, confirming similar in vitro studies by other investigators. Because of limited serum proteins for phenytoin binding in culture medium, these in vitro studies have little application to possible phenytoin effects on lymphocytes of patients taking it to prevent seizures. Thus, the suggestion that phenytoin causes depressed lymphocyte responses to mitogens in epileptic patients appears unwarranted. RÉSUMÉ Les résultats de cette étude prospective ne confirment pas, comme on l'avait rapporté, que la phénytoïne supprime la réponse lymphocytaire aux agents mitogènes. Nos données montrent un pour-centage significativement supérieur à celui attendu (p < 0.0001) de malades ayant besoin d'un traitement par phénytoïne et ayant déjà une faible capacité de réponse lymphocytaire aux agents mitogènes avant de recevoir de la phénytoïne. De plus, ce pourcentage n'augmente pas pendant le traitement par la phénytoïne. L'analyse des modifications dans la réponse de chaque sujet pendant le traitement par la phénytoïne, comparée à celle avant le traitement, met en évidence une tendance nette à l'augmentation de la capacité de réponse a la concanavaline A, au pokeweed mitogène et à une concentration sousoptimale de phytohemagglutinine. Cette tendance était très prononcée chez les patients dont la concentration d'Ig A sérique était abaissée pendant le traitement par la phenytoïne alors qu'elle n'existait pas chez les patients dont le niveau sérique d'Ig A ne diminuait pas. Ce phénomène n'était pas lié au type de maladie neurologique. La phénytoïne ajoutée directement à une culture de lymphocytes déprimait les réponses lymphocytaires a tous les agents mitogènes à un degré faible mais significatif (<20%), confirmant les études similaires faites in vitro par d'autres chercheurs. En raison du nombre limité de protéines seriques disponibles pour la liaison avec la phénytoïne en milieu de culture, ces études in vitro ont peu d'application aux effets possibles de la phénytoïne sur les lymphocytes des patients qui en recoivent pour prévenir leurs crises. Ainsi la suggestion que la phénytoïne entraine une dépression des réponses lymphocytaires aux agents mitogènes chez les patients épileptiques ne semble pas confirmée. RESUMEN Los resultados de este estudio prospectivo no confirman la supuesta supresión, por la fenitoina, de la respuesta linfocitaria a los mitógenos. Nuestros datos muestran que un porcentaje significativamente más elevado que lo calculado (p < 0.0001) de enfermos que requieren un tratamiento de fenitoina tienen una respuesta linfocitaria mas baja a mitógenos, anterior al tratamiento con fenitoina. Ademas este porcentaje no aumenta durante este tratamiento. El análisis de los cambios en la respuesta de cada individuo durante el tratamiento con fenitoina, comparándola con las respuestas pre-fenitoina, muestra una tendencia persistente hacia el aumento de las respuestas a la concavalina A, al mitógeno “pokeweed” y a concentraciones subóptimas de fitohemaglutinina. Esta tendencia era más pronunciada en enfermos con concentraciones séricas de IgA bajas durante el tratamiento con fenitoina, mientras que no se observó tal tendencia en aquellos individuos en los que los niveles séricos de IgA no estaban reducidos. Este fenómeno no estaba en relation con la clasificación de la enfer-medad neurológica. La fenitoina anadida directamente a cultivos de linfocitos deprimió la respuesta linfocitaria a todos los mitógenos en un pequeño (<20%), pero significativo grado, confirmando los estudios similares “in vitro” de otros investigadores. Asi pues, no parece aceptable la sugerencia de que la fenitoina causa depresión de las respuestas linfocitarias a los mitógenos en los enfermos epilépticos.