Heredity of hexobarbital sleeping time and efficiency of drug metabolism in Wistar and Sprague-Dawley rats

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Abstract
Nature of considerable variability of hexobarbital sleeping time and drug metabolism efficiency within a single strain of rats was investigated. Wistar or Sprague-Dawley rats with shorter than average hexobarbital sleeping tune had also higher rates of in vitro hepatic microsomal metabolism of hexobarbital, aminopyrine, aniline and benzene, higher liver weight, microsomal protein content and P-450 level, and faster hexobarbital blood level decline (but similar volumes of distribution) after intraperitoneal hexobarbital sodium than those with relatively longer hexobarbital sleeping time, but awakened with the same hexobarbital blood level. The differences were maintained throughout the life of rats and inherited in their offspring. It indicated a possible genetic control of hexobarbital sleeping time and efficiency of drug metabolisms with apparent differences in selection response for Type I and Type II substrates (hexobarbital and aminopyrine vs aniline): it might indicate different heredity mechanism for these types of substrates. Stronger hexobarbital narcotic effect in females was associated with the rate of hexobarbital metabolism, but also with higher brain sensitivity. Hexobarbital sleeping tune pattern indicated more general pattern of drug metabolism (better for Type I substrates) and success of selection of rats for different efficiency of drug metabolism (up to 8-fold differences in F5 generation) suggested considerable genetic non-homogeneity of two common strains of laboratory rats. Untersucht wurde das Wesen der beträchtlichen individuellen Variabilität der Hexobarbital-Schlafzeit und des Xenobiotika-Metabolismus. Bei Wistar-und Sprague-Dawley-Ratten mit gegenüber Populationsdurchschnitt verkürzter Hexobarbital-Schlafzeit war auch eine größere Geschwindigkeit des Metabolismus von Hexobarbital, Aminopyrin, Anilin, Benzol in der mikrosomalen Leberfraktion in vitro, ein größeres Lebergewicht, ein höherer Gehalt an mikrosomalem Protein und P-450 in den Lebern und eine schnellere Abnahme des Hexobarbitalspiegels im Blut nach der intraperitonealen Applikation von Hexobarbital nachzuweisen als bei Ratten mit relativ längerer Hexobarbital-Schlafzeit. Die sich hier unterscheidenden Ratten wachten jedoch bei gleichen Konzentrationen von Hexobarbital im Blute auf. Die genannten Unterschiede vererbten sich auf die weitere Generation. Daraus ergibt sich, daß die individuellen Unterschiede in der Dauer der Hexobarbital-Schlafzeit bei Ratten genetisch bedingt sind und vor allem der Geschwindigkeit des Hexobarbital-Metabolismus in der Leber entsprechen. Gleichzeitig bestehen allgemeine Unterschiede in der Geschwindigkeit des Metabolismus mancher Xenobiotika aus. Die Versuche zeigen eine beträchtliche Nichthomogenität üblicher Laborratten, die im Laufe einiger Generationen ermöglicht hatte, zwei Linien zu züchten, die sich hinsichtlich des mikrosomalen Lebermetabolismus unterscheiden. Die Heredität der Hexobarbital-und Aminopyrin-Biotransformation (Substraten von Typ I) könnte durch einen anderen Mechanismus als die von Anilin (Substrat von Typ II) vermittelt werden. Die Wistar-Rattenweibchen wachen bei niedrigerem Hexobarbitalspiegel im Blute auf als Männchen. Ihr Gehirn war also offenbar empfindlicher für die narkotische Wirkung von Hexobarbital.