Drug Effects on Afterdischarge and Seizure Threshold in Lissencephalic Ferrets: An Epilepsy Model for Drug Evaluation

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Abstract
Summary: In normal and lissencephalic ferrets with chronically implanted electrodes, two antiepileptic drugs, (E)‐2‐[(amino)phenylmethylen]‐benzo [b] thiophen‐3(2H)‐on (AF‐CX 921 XX) and carbamazepine (CBZ), were compared. The variables included afterdischarges (AD) and seizures induced by cortical electrical stimulations (ES). Both drugs were given orally, 100 mg/kg of pure substance. ES was applied before and 1, 2, 3, 4, 5, and 24 h after drug administration. Lissencephaly was produced by a single intraperitoneal injection of 15 mg methylazoxymethanol acetate to pregnant animals. The administration of both drugs resulted in increases of the AD threshold current to 240% in the normal and to 170% in the lissencephalic ferrets, in comparison with control stimulations (the difference significant at p < 0.001). Moreover, duration of the AD was shorter (p < 0.01) than before the drugs. Seizure threshold also increased 170% after AF‐CX 921 XX and 175% after CBZ in normal and 153% and 138% in lissencephalic ferrets, respectively. The difference between the two drugs was significant. However, in contrast to the threshold, duration of seizures during AF‐CX 921 XX administration was significantly shorter (p < 0.05) than during CBZ. In general, lissencephalic ferrets responded less than normal ferrets to both drugs, but AF‐CX 921 XX had a greater inhibitory effect on the duration of seizures. The lissencephalic ferret is proposed as an animal model of epilepsy with diffuse developmental defects.RÉSUMÉ: Chez des furets normaux et lissencéphales, porteurs d'electrodes implantées chroniques, deux drogues anti‐épileptiques ont été compareées: (E)‐2‐[(amino)phenylmethylen]‐benzo (b) thiophen‐3(2H)‐on (AF‐CX 921 XX) et carbamazépine (CBZ). Les variables étudiées incluaient les post‐décharges (AD) et les crises, induites par stimulations électriques du cortex (ES). Les deux drogues ont été données par voie orale, 100 mg/kg de substance pure. Les ES ont été appliquées avant, puis 1, 2, 3, 4, 5 et 24 heures après l' administration de la drogue. La lissencéphalie avait été provoquée par une injection intrapéritonéale de 15 mg d'acétate de méthylazoxymethanol aux femelles gestante. l'administration des deux drogues provoquait une augmentation du seuil pour l'AD de 24% chez le furet normal et de 170% chez le furet lissencéphale, par comparaison aux stimulations de contrôle (différence significative à p < 0,001). De plus la durée de l'AD était plus courte (p < 0,01) qu'avant les drogues. Le seuil critique augmentait aussi, de 170% après AF‐CX 921 XX, et de 175% après CBZ chez les normaux, et de 153% et 138% chez les lissencephales. La différence entre les deux drogues est significative. Mais au contraire la durée des crises sous AF‐CX 921 XX était significativement plus courte. En général les furets lissencéphales répondaient moins que les furets normaux aux deux drogues, mais AP‐CX 921 XX avait un plus grand effet inhibiteur sur la durée des crises. Le furet lissencéphale est proposé comme modèle animal d'épilepsie avec trouble global du développement cérébral.RESUMEN: En hurones normales y lisencefálicos con electrodos implantados crónicamente, se realizó una comparación entre dos drogas antiepilépticas, (E)‐2‐[(amino) fenilmetilen]‐benzo [b] tiofen‐3(2H)‐on (AF‐CX 921 XX) y carbamazepina (CBZ). Las variables incluian postdescargas (PD) y crisis inducidas por estimulaciones electricas corticales (EE). Ambas drogas fu‐eron administradas oralmente, 100 mg/kg de sustancia pura. EE fué aplicada antes y 1, 2, 3, 4, 5 y 24 boras tras la administración de la droga; la lisencefalia fué producida por una inyeccion intraperitoneal linica de 15 mg de metilazoximetanol a los animales gestantes. La administración de ambas drogas producia un in‐cremento del umbral habitual de 240% en los hurones normales y de 170% en los lisencefálicos, compareán‐dolos a las estimulaciones control (p < 0.001). Por otra parte la duracion de PD fué ms corta (p < 0.01) que antes de las drogas. El umbral de crisis tambien se increment 170% después de AF‐CX 921 XX, y 175% tran CBZ en normales, y 153% y 138% en hurones lisencefálicos, respectivamente. La diferencia es sig‐nificativa entre ambas drogas. Sin embargo, en con‐traste con el umbral, la duración de las crisis durante la administración de AF‐CX 921 XX fué significati‐vamente mas corta (p < 0.05) que con la CBZ. Generalmente, los hurones lisencefalicos responden menos que los normales a ambas drogas, pero AF‐CX 921 XX tenía un mayor efecto inhibitorio sobre la duración de las crisis. Se proponen los hurones lisencefalicos como un modelo animal de epilepsia con de‐fectos congenitos difusos.ZUSAMMENFASSUNG: Bei normalen und lissencephalen Frettchen mit chronisch implantierten Elektroden wurden 2 Anti‐epileptika verglichen: (E)‐2‐((Amino)Phenylmethylen)‐benzo(b)Thiophen‐3(2H)‐on (AF‐CX 921 XX) und Carbamazepin (CBZ). Die untersuchten Größen urn‐fassten Nachentladungen (AD) und Anfälle, die durch kortikale Elektrostimuli (ES) induziert wurden. Beide Medikamente wurden oral gegeben, 100 mg/kg Reinsubstanz. ES wurde vor und 1, 2, 3, 4, 5 und 24 Stunden nach Medikamentengabe durchgeführt. Die Lissencephalie wurde durch eine einzelne intraperitoneale Injektion von 15 mg Methylazoxymethanol‐Acetat bei schwangeren Tieren erzeugt. Die Applikation beider Medikamente hatten einen Anstieg des AD‐Schwellenstromes auf 240% beim normalen und auf 170% bei dem lissencephalen Frettchen zur Folge im Vergleich zu Kontrollstimulation (der Unterschied war signifikant auf dem p < 0,001‐Niveau). Darüberhinaus war die Dauer der AD kürzer als vor Medikamentengabe (p < 0.01). Die Anfallsschwelle stieg ebenfalls bei den normalen um 170% nach AF‐CX 921 XX und um 175% nach CBZ und um 153% bzw. 138% bei lissencephalen Frettchen. Der Unterschied zwischen beiden Medikamenten ist signifikant. Im Vergleich zu den Schwellen jedoch war die Anfalls‐dauer wahrend der AF‐CX 921 XX Gabe signifikant kiirzer (p < 0.05) als unter CBZ. Generell reagierten lissencephale Frettchen geringer als normale gegen‐iiber beiden Medikamenten, jedoch hatte AF‐CX 921 HH einen größeren Hemmeffekt auf die Dauer der Anfälle. Lissencephale Frettchen werden als Tiermodell für eine Epilepsie bei diffusen Entwicklungsdefekten vorgeschlagen.