L‐Cycloserine: A Potent Anticonvulsant

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Abstract
Summary: : The L-isomer of 4-amino-3-isoxazolidinone (L-cycloserine), a potent transaminase inhibitor, was tested for its anticonvulsant action. Intraperitoneal injection of 25 mg kg-1 protects the inbred epileptic mouse (DBA/2J) from convulsions. The drug exerts its protective influence 3 h after administration, and its effect subsides gradually thereafter. A normal mouse (CB A/Ca) can be made prone to sound-induced epilepsy by enhancing its cerebral concentrations of Zn2+ and pyridoxal-5′-phosphate (PLP). Prior administration of 25–50 mg kg-1 L-cycloserine counteracts the convulsive effects of these substances. The pretreated animal is resistant to seizures. The concentrations of glutamate and aspartate in the inferior colliculus of the treated animal are diminished, whereas the concentration of γ-aminobutyrate is enhanced. The time course of the changes in the amino acid concentrations broadly mirrors the changes in seizure susceptibility following the treatment. Proton nuclear magnetic resonance spectra of a mixture containing equi-molar concentrations of L-cycloserine, PLP, and ZnS04 were obtained. From the resonance peaks of such an ad-duct, we have ascertained that a molecule of L-cycloserine forms an irreversible Schiff base with the 4-alde-hyde group of PLP, and this adduct is stabilized by a zinc ion. The significance of this finding for the anticonvulsant action of the drug is discussed. RÉSUMÉ Le L isomère de la 4-amino-3-isoxazolidinone (L-cycloserine), un inhibiteur potentiel de la transaminase, a été testé pour son activité anticonvulsivante. Une injection de 25 mg kg-1 protège des convulsions la souris génétiquement épileptique (DBA/2J). La drogue exerce son action protectrice 3 heures après Ľadministration et son effet diminue graduellement par la suite. Une souris normale (CBA/Ca) peut faire une épilepsie déclenchee par le bruit par augmentation des concentrations cérébrales de ZN ++ et de phosphate de pyridoxal. Une administration préalable de 25 à 50 mg kg-1 de L-cycloserine empêche les effets convulsivants de ces substances. Ľanimal prétraité est résistant aux crises. Les concentrations de glutamate et ďaspartate dans le colliculus inférieur des animaux traités sont diminuées, alors que la concentration en γ-aminobutyrate est augmentée. Ľévolution dans le temps des modifications des concentrations ďamino acide reflète largement les changements dans la susceptibilityé aux crises survenant après le traitement. Les spectres de 1H-résonance magnétique nucléaire ďun mélange contenant des concentrations équimolaires de L-cycloserine, de phosphate 5′ de pyridoxal (PLP) et de ZnSO4 ont été obtenus. A partir des pics de résonance nous avons constaté que la molécule de L-cycloserine forme une base de Schiff irréversible avec le groupement 4 aldehyde du PLP, stabilisée par Ľion Zn. Ľinterprétation des résultats concernant Ľaction anticonvulsive de la drogue est présentée. RESUMEN La acción anticonvulsiva del L isómero de la 4-amino-3-iso-xazolidinona (L-cicloserina), un potente inhibidor de la transaminasa, ha sido estudiada. La inyección intraperitoneal de 25 mg/kg-l protege al ratón epiléptico congénita (DBA/2J) de los ataques. La droga ejerce su acción protectora a las 3 horas de su administración y este efecto desaparece gradualmente. Un ratón normal (CBA/Ca) puede adquirir una sensibilidad a epilepsyía inducida por el sonido, incrementando las concentraciones cerebrales de Zn++ y fosfato de piridoxina. La administración previa de 25 a 50 mg/kg-1 de L-cicloserina cancela los efectos convulsivos de estas sustancias. El animal pre-tratado es resistente a los ataques. Las concentraciones del glutamato y aspartato en el colículo inferior del animal tratado, están disminuídas, mientras que la concentración del γaminobutirato está incrementada. El transcurrir del tiempo de los cambios de las concentraciones del aminoácido coincide ampliamente con los cambios en la susceptibilidad a los ataques después del tratamiento. Se determinaron los espectros de la 1H-resonancia nuclear magnética de una mezcla conteniendo concentraciones equimoleculares de L-cicloserina, piridoxal-5-fosfato (PLP) y ZnSO4. De los picos de resonancia hemos descubierto que la molécula de L-cicloserina forma una base Schiff irreversible con el grupo 4-aldehido de PLP y este es estabilizado por el ión zinc. Se discute el significado de este hallazgo con respecto a la acción anticonvulsiva de esta droga. ZUZAMMENFASSUNG Das L-Isomer des 4-Amino-3-Isoxalidinons (L-Cycloserin), ein wirkungsvoller Transaminase Inhibitor, wurde auf seine kramp-flosende Wirkung hin untersucht. Intraperitonale Injection von 25 mg/kg schützt Mäuse mit angeborener Epilepsie (DBA/2J) vor Krämpfen. Die Substanz entwickelt ihre Schutzwirkung 3 Std. nach Administration und nachfolgend nimmt der Effekt langsam ab. In einer normalen Maus (CBA/Ca) kann Geräusch induzierte Epilepsy durch Erhöhung der cerebralen Konzentrationen an Zn ++ und Pyridoxalphosphat erzeugt werden. Vorausgegangene Verabreichung von 25 bis 50 mg/kg L-Cycloserin wirkt der krampferzeugenden Wirkung diese Substanzen entgengen; mit L-Cycloserin behandelte Tiere sind nicht anfällig für epileptische Anfälle. Die Konzentrationen von Glutamat und Aspartat in dem inferior culliculus der behandelten Tiere sind verringert während die Konzentration von γ-Aminobutyrat enhöht ist. Die Zeitabhängigkeit in der Änderung der Aminosäure-Konzentrationen verläuft in grossem Umfant parallel zur Änderung in der Anfälligkeit gegenüber epileptischen Anfällen nach Behandlung mit L-Cycloserin. Proton NMR Spektra einer Lösung, die equimolaren Mengen von L-Cycloserin, Pyridoxal-5′-Phosphat (PLP) und ZnSO4 enthielt, wurden aufgenommen. Die auftretenden Resonanzlinen des Addukt bestätigen, dass ein Molekül L-Cycloserin in irreversible Weise mit der 4-Aldehyd Funktion von PLP reagiert und eine Schiffsche Base gebildet wird; diese wird durch Zn++ Ionen stabilisiert. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für die krampflösend Wirkung von L-Cycloserin wird diskutiert.