The value of measurement of RAS oncogenes and nuclear DNA analysis in the diagnosis of Hürthle cell tumors of the thyroid

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Abstract
Hürthle cell tumors (HCT) remain difficult to treat because some which appear non-malignant on light microscopy later metastasize. In order to improve diagnostic accuracy, the value of ras mutations and nuclear DNA analysis was determined in 65 patients with HCT. Rapid nuclear DNA cytometry (MicroTICAS system) was performed. Mutations of H-ras, K-ras, and N-ras genes were analyzed by oligonucleotide probe hybridizations to polymerase chain reaction (PCR) amplified DNA. HCT were classified by light microscopy as benign (n=22), intermediate (n=30), and malignant (n=13). After a mean follow-up of 7 years, 1 (4.5%) of 22 benign tumors and 4 (13%) of 30 intermediate tumors had metastasized, leading to tumor death in 3 of these 5 patients. Six of the 13 cancers diagnosed by light microscopy also resulted in tumor-related deaths. Aneuploidy was found in 83% of all Hürthle cell cancers, including 3 (60%) of the 5 cancers not diagnosed microscopically. However, 49% of non-malignant HCT also demonstrated aneuploidy. A nuclear area of less than 55 square microns was found in 83% of all Hürthle cell cancers and in 100% of those cancers not diagnosed by light microscopy. However, 47% of non-malignant HCT also demonstrated a “small” nuclear area. Aneuploidy correctly identified 8 of 9 cancers that resulted in tumor death and each of 3 other tumors that developed metastases. However, 1 patient with a diploid tumor died of metastatic cancer. A nuclear area of less than 55 square microns identified each cancer that resulted in a tumor death. Ras mutations were found in 9 (14%) of 65 Hürthle cell tumors. Only N-ras mutations were found, and 8 of 9 were N-ras, codon 61. Twenty-two percent of Hürthle cell cancers and 11% of non-malignant HCT exhibited ras mutations (p=N.S.) Ras mutations were found in 2 (40%) of 5 cancers which were not recognized microscopically. Of 4 cancers which exhibited ras mutations, 2 (50%) resulted in tumor death. Of 14 cancers that were ras negative, 7 (50%) resulted in death from tumor. We conclude that nuclear DNA cytometric studies are not useful in separating benign from malignant Hürthle cell neoplasms. However, aneuploidy and a nuclear area less than 55 square microns clearly demonstrate those cancers that are likely to act in an aggressive manner and result in tumor death. It should be noted, however, that one patient with a diploid cancer died of metastatic Hürthle cell cancer. Finally, the presence of ras mutations has limited usefulness as a prognostic factor. Les tumeurs à cellules de Hürtle (HCT) restent une entité difficle à traiter car, parfois, les tumeurs apparaissent bénignes en microscopie optique mais elles métastasent plus tard. Afin d'améliorer la précision diagnostique, l'intérêt des mutations ras et l'analyse d'ADN nucléaire ont été évalués chez 65 patients ayant une tumeur HCT. La cytométrie rapide (Micro-TICAS system) a été utilisée. Les mutations des gènes N-, K-, et N-ras ont été analysés après hybridation d'oligonucléotides afin de provoquer une réaction de polymérisation en chaîne (PCR) de l'ADN. Les HCT ont été classées en microscopie optique: 22 étaient des tumeurs bénignes, 30 étaient intermédiaires et 13 étaient malignes. Après un suivi moyen de 7 ans, une des 22 tumeurs HCT bénignes (4.5%) et 4 des 30 tumeurs intermédiares (13%) ont métastasé et ont entrainé le décès du patient dans 3 cas. Six des 13 patients chez lesquels le diagnostique de cancer a été établi en microscopie optique sont également décédés de leur cancer. L'aneuploïdie a été retrouvée dans 83% des cancers de HCT, y compris 60% des cancers non diagnostiqués en microscopie optique. Cependant, 49% des tumeurs non malignes étaient également aneuploïdes. Une surface nucléaire de moins de 55μ 2 a été retrouvée chez 83% des cancers de cellule de Hürtle et dans 100% de ceux non diagnostiqués en microscopie optique. Là encore, 47% des tumeurs bénignes avaient aussi une “petite” surface nucléaire. La découverte d'une aneuploïdie a correctement identifié 8 des 9 patients avec un cancer décédés de leur tumeur, et tous les patients qui ont dévelopé une métastase. Cependant un patient ayant une tumeur diploïde est décédé également d'un cancer métastatique. Chaque fois que la surface nucléaire était inférieure à 55μ 2, le patient est décédé de son cancer. Les mutations ras ont été retrouvées dans 9 des 65 (14%) tumeurs à cellules de Hürtle. On a retrouvé seulement des mutations N-ras, et 8 des 9 étaient des mutations N-ras, codon 61. Vingt-deux pourcent des cancers à cellules de Hürtle et 11% des HCT bénignes avaient des mutations ras (p=NS). Des mutations ras ont été retrouvées chez 2 des 5 (40%) cancers non reconnus en microscopie optique. Des quatre cancers ayant des mutations ras, 2 (50%) étaient responsables du décès du patient. Des 14 cancers ras négatifs, 7 (50%) des patients sont décédés. Nous concluons que les études de cytométrie ADN ne sont pas utiles pour séparer les tumeurs de...