Low hemoglobin is associated with increased serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) in cancer patients

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Abstract
Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an endothelial cell specific mitogen with strong angiogenic activity. Expression of VEGF may therefore be an indicator for the angiogenic potential and biological aggressiveness of a tumor. Recently, measurement of the VEGF-protein in sera has become available. We report results of serum-VEGF in an unselected group of patients with cancer with special emphasis on a possible role of anemia. Between August 1997 and January 1998, serum-levels of VEGF were determined in a total number of 54 consecutive patients with previously untreated, non-metastatic carcinomas at the Department of Radiotherapy at the Martin-Luther-University Halle-Wittenberg. The age ranged from 35 through 89 years with a median age of 67 years. All patients had locoregional confined disease without evidence of hematogeneous metastases. Tumor sites were gynecological cancers in 22, head and neck in 14, gastrointestinal in 13, lung in 4 and prostate in 1 case. Forty-four patients had squamous carcinomas and 10 adenocarcinomas. Prior to treatment, routine laboratory work-up was done including measurement of serum-vascular endothelial growth factor (VEGF). The pretreatment hemoglobin ranged from 8.9 through 15.6 g/dl with a median of 13 g/dl. VEGF was measured with a quantitative sandwich enzyme immunoassay technique. The serum levels of VEGF in 40 patients with benign diseases ranged from 57 through 891 pg/ml with a mean of 267 ± 170 pg/ml. In the investigated 54 cancer patients, VEGF ranged from 62 through 2 609 pg/ml with a mean of 614 ± 551 pg/ml. Age, UICC/FIGO-stage, T-or N-category, primary tumor site, grade and histologic type had no significant impact on VEGF-serum levels. There was, however, an association between hemoglobin level and serum-VEGF with an increased mean serum-VEGF in 26 patients with a low hemoglobin (< 13 g/dl) as compared to 28 patients with a hemoglobin > 13 g/dl (805 ± 656 vs 438 ± 360, p = 0.016, 2-sided t-test). With regard to the recently established correlation between anemia and intratumoral hypoxia, the increased serum-VEGF levels in patients with low hemoglobin may be explained via hypoxia-induced VEGF secretion. This would suggest that anemia may stimulate angiogenesis via hypoxia. The hypothesis, however, requires further investigation and might have important therapeutical impact. Vascular endothelial growth factor (VEGF) ist ein endothelspezifisches Zytokin mit starker angiogenetischer Wirkung. Es wird unter anderem in Tumoren produziert und spielt wahrscheinlich für die Angiogenese im Tumor und damit auch für die Tumorbiologie eine wichtige Rolle. Seit kurzem ist eine Bestimmung des VEGF-Proteins im Serum möglich. Wir berichten über den Einfluß einer Anämie auf die Serum-VEGF-Spiegel bei Patienten mit unbehandelten Karzinomen. Von August 1997 bis Januar 1998 haben wir Messungen des Serum-VEGF bei 54 Patienten mit unbehandelten, lokoregionär begrenzten Karzinomen durchgeführt, die unserer Klinik zur kurativen Radiotherapie zugewiesen worden waren. Das Alter betrug 35 bis 80 Jahre, im Median 67 Jahre. 22 Patienten hatten gynäkologische Tumoren, 14mal war die Lokalsation im Kopf-Hals-Bereich, 13mal gastrointestinal, viermal in der Lunge und einmal in der Prostata. 44 Patienten hatten Plattenepithel- und zehn Adenokarzinome. Vor der Behandlung wurde neben den üblichen Laboruntersuchungen auch eine Messung des Serum-VEGF vorgenommen. Der Ausgangshämoglobinwert lag zwischen 8,9 und 15,6 g/dl mit einem Median von 13 g/dl. Die VEGF-Bestimmung erfolgte mit einem quantitativen Enzymimmunoassay. Bei 40 Patienten mit benignen Erkrankungen lag der Serum-VEGF-Spiegel zwischen 57 und 891 pg/ml, der Mittelwert betrug 267 ± 170 pg/ml. Bei den Karzinompatienten lagen die VEGF-Werte zwischen 62 und 2 609 pg/ml mit einem Mittelwert von 614 ± 551 pg/ml. Alter, UICC-bzw. FIGO-Stadium, T-oder N-Kategorie, Lokalisation des Primärtumors, histologischer Differenzierungsgrad und histologischer Typ hatten keinen signifikanten Einfluß auf den Serum-VEGF-Wert. Es bestand jedoch ein Zusammenhang zwischen niedrigen Hämoglobinwerten und hohen VEGF-Spiegeln. Bei 26 Patienten mit einem Hb < 13 g/dl betrug der VEGF-Wert 805 ± 656 pg/ml im Vergleich zu 438 ± 360 pg/ml bei 28 Patienten mit einem Hb >13 g/dl (p = 0,016, zweiseitiger t-Test). Unter Berücksichtigung der kürzlich festgestellten Korrelation von Anämie und schlechter Oxygenierung von Tumoren sprechen diese Daten dafür, daß eine Anämie durch Verstärkung der intratumoralen Hypoxie eine VEGF-Sekretion auslöst und damit Angiogenese fördert. Sollte sich diese These bestätigen, hätte dies weitreichende Konsequenzen für die kurative (Radio-)Therapie von Tumoren.