Epidermal changes induced by oral excess of aromatic retinoid in guinea pigs

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Abstract
The effect of oral aromatic retinoid Ro 10-9359 in a high dosage (25 mg/kg/day) on guinea pig epidermis was investigated by light and electron microscopy. The induced morphological alterations showed two different stages: In theinjury stage, seen after one week of retinoid administration, the epidermis was mainly characterized by lack of the horny layer and vacuolar cytoplasmic disintegration of the malpighian layer with intracellular edema and accumulation of some PAS-positive material. Tonofilaments and desmosomes were markedly reduced, keratinosomes were increased in number. In therecovery stage, seen after 3 weeks of administration, the horny layer had reappeared, the edematous and vacuolar changes were diminished and the epidermis became slightly acanthotic. Hypergranulosis with numerous spongiform keratohyalin granules was a prominent feature. The number of tonofilaments, desmosomes, and keratinosomes showed a clear tendency to normalization. In conclusion, high systemic doses of aromatic retinoid initially exert a cytotoxic, keratolytic, and mucoplastic effect on the normal guinea pig epidermis. Nevertheless, the affected keratinocytes adapt themselves, despite the further administration of the drug, showing a gradual restoration of these changes and a stimulation of epidermal proliferation, leading to acanthosis. Die Auswirkung hoher peroraler Dosen des aromatischen Retinoids Ro 10-9359 (25 mg/kg/Tag) auf Meerschweinchenepidermis wurde licht- und elektronenmikroskopisch untersucht. Die morphologischen Alterationen ließen sich in zwei Stadien einteilen: Daserste Stadium umfaßt entzündliche Gewebsveränderungen, die nach 1wöchiger Applikation einsetzten. Charakteristisch waren das Fehlen der Hornschicht und die vacuoläre cytoplasmatische Disintegration des Stratum Malpighii mit intracellulärem Ödem und stellenweise Ansammlung PAS-positiver Substanzen. Tonofilamente und Desmosomen waren zahlenmäßig vermindert, während Keratinosomen vermehrt auftraten. Imzweiten Regenerationsstadium waren nach 3wöchiger Applikation Ödem und Vacuolisierung rückläufig, eine Hornschicht mit fokaler Parakeratose trat auf und eine mäßige Akanthose war nachweisbar. Elektronenmikroskopisch fand sich eine Hypergranulose, zum Teil mit ungewöhnlichen spongiformen Keratohyalingranula. Die Zahl der Tonofilamente, Desmosomen und Keratinosomen ließ eine deutliche Tendenz zur Normalisierung erkennen. Diese Befunde zeigen, daß die systemische Anwendung von hochdosiertem aromatischen Retinoid zu einem zytotoxischen, keratolytischen und mukoplastischen Effekt an der normalen Epidermis des Meerschweinchens führt; doch die betroffenen Zellen entwickeln offenbar Adaptationsmechanismen, so daß trotz weiterer Verabreichung des Medikamentes es zu einer Restaurierung dieser Veränderungen und zu einer Stimulierung der epidermalen Proliferation mit Akanthose kommt.