Doxapram treatment for apnea in preterm infants

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Abstract
Recurrent apnea is common in preterm infants, particularly at very early gestational ages. Apnea can lead to hypoxemia and bradycardia, which may be severe enough to require resuscitation including use of positive pressure ventilation. Doxapram has been used to stimulate breathing and thereby prevent apnea and its consequences. To evaluate the effect of doxapram treatment on apnea and the use of intermittent positive airways pressure (IPPV) in preterm infants with recurrent apnea. We searched the Oxford Database of Perinatal Trials, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library, Issue 2, 2009), MEDLINE from 1966 to April 2009, EMBASE from 1980 to April 2009, CINAHL from 1982 to April 2009. We used the text words 'doxapram', 'apnea or apnoea' and the MeSH term 'infant, premature'. Previous reviews including cross references, abstracts from conferences and symposia proceedings were also examined. Abstracts of the Society for Pediatric Research were searched from 1996 to 2008 inclusive. We included all trials utilising random or quasi-random patient allocation in which doxapram was used for the treatment of apnea in preterm infants. Each review author evaluated the papers for quality and inclusion criteria and extracted data independently. We found only one trial, which randomized 11 infants to intravenous doxapram and 10 infants to placebo. There were fewer treatment failures after 48 hours in the group of preterm infants treated with doxapram (4/11) compared with the group treated with placebo (8/10). The wide confidence intervals made this result non-significant [summary relative risk 0.45 (0.20 to 1.05)]. Only one infant, who was from the placebo group, was given IPPV. Of the seven responders by 48 hours in the group of 11 who received doxapram, five failed to respond between 48 hours and seven days after commencement of therapy. This gives a late failure rate of 9/11, similar to the short-term failure rate in the placebo group of 8/10. It is not possible to evaluate the late responses of all those in the placebo group since they crossed over to a treatment arm. Although intravenous doxapram might reduce apnea within the first 48 hours of treatment, there are insufficient data to evaluate the precision of this result or to assess potential adverse effects. No long-term outcomes have been measured. Further studies are needed to determine the role of this treatment in clinical practice. Administration de doxapram pour le traitement de l'apnée chez les nouveau-nés prématurés L'apnée récurrente est courante chez les nouveau-nés prématurés, en particulier à un très jeune âge gestationnel. L'apnée peut entraîner une hypoxémie et une bradycardie, qui peuvent être suffisamment sévères pour exiger une réanimation et le recours à une ventilation en pression positive. Le doxapram est utilisé pour stimuler la respiration et prévenir ainsi l'apnée et ses conséquences. Évaluer les effets de l'administration de doxapram sur l'apnée et l'utilisation de la ventilation en pression positive intermittente (VPPI) chez les nouveau-nés prématurés souffrant d'apnée récurrente. Nous avons consulté l'Oxford Database of Perinatal Trials, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, Bibliothèque Cochrane, numéro 2, 2009), MEDLINE de 1966 à avril 2009, EMBASE de 1980 à avril 2009 et CINAHL de 1982 à avril 2009. Nous avons utilisé les termes suivants : doxapram et apnée, ainsi que les termes MeSH : nouveau-né et prématuré. Nous avons également examiné les précédentes revues, y compris les références croisées et les résumés des actes de congrès et de symposium. Une recherche a été effectuée dans les résumés de la Société de recherche pédiatrique de 1996 à 2008 incluse. Nous avons inclus tous les essais randomisés ou quasi-randomisés portant sur l'administration de doxapram dans le traitement de l'apnée chez des nouveau-nés prématurés. Chaque auteur de revue a évalué la qualité des articles, appliqué les critères d'inclusion et extrait les données de manière indépendante. Nous n'avons identifié qu'un seul essai, qui randomisait 11 nourrissons pour du doxapram intraveineux et 10 nourrissons pour un placebo. Moins d'échecs de traitement étaient observés au bout de 48 heures dans le groupe des nouveau-nés prématurés recevant du doxapram (4/11) par rapport au groupe recevant un placebo (8/10). La largeur des intervalles de confiance rendait ce résultat non significatif [risque relatif résumé de 0,45 (0,20 à 1,05)]. Un seul nourrisson, assigné au groupe du placebo, avait reçu une VPPI. Sur les sept patients du groupe de 11 nourrissons sous doxapram ayant répondu au traitement dans les 48 heures, cinq ne présentaient aucune réponse entre 48 heures et sept jours après le début du traitement. Cela correspond à un taux d'échec tardif de 9/11, similaire au taux d'échec à court terme de 8/10 dans le groupe du placebo. Il n'est pas possible d'évaluer les réponses tardives de tous les participants du groupe du placebo car ils avaient été transférés dans un groupe de traitement. Le doxapram intraveineux pourrait réduire l'apnée dans les 48 heures suivant le traitement, mais les données sont insuffisantes pour évaluer la précision de ce résultat ou les effets indésirables potentiels. Aucun critère de jugement à long terme n'était mesuré. D'autres études sont nécessaires afin de déterminer le rôle de ce traitement dans la pratique clinique. Doxapram para la apnea en recién nacidos prematuros La apnea recurrente es frecuente en los recién nacidos prematuros, especialmente a edades gestacionales muy tempranas. Estos episodios de ausencia de respiración efectiva pueden resultar en cuadros de hipoxemia y bradicardia lo suficientemente graves como para requerir reanimación y el uso de ventilación con presión positiva. El doxapram se ha utilizado para estimular la respiración y así prevenir la apnea y sus consecuencias. ¿El tratamiento con doxapram en los recién nacidos prematuros con apnea recurrente produce una reducción clínicamente significativa de la apnea y del uso de ventilación con presión positiva intermitente (VPPI), sin que se produzcan efectos secundarios clínicamente importantes? Se realizaron búsquedas en la Oxford Database of Perinatal trials, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, Cochrane Library, Número 3, 2004), MEDLINE desde 1966 hasta junio de 2004, EMBASE desde 1980 hasta junio de 2001, CINAHL desde 1982 hasta junio de 2004. Se utilizaron las palabras de texto "doxapram", "apnea or apnoea" y el término MeSH "infant, premature". También se examinaron revisiones previas, con inclusión de referencias cruzadas, resúmenes de congresos y actas de simposios. Se realizaron búsquedas en los resúmenes de la Society for Pediatric Research desde 1996 hasta 2004 inclusive. Se incluyeron todos los ensayos con asignación de pacientes aleatoria o cuasialeatoria que hayan utilizado doxapram para el tratamiento de la apnea en recién nacidos prematuros. Cada autor evaluó los documentos respecto a la calidad y los criterios de inclusión. Se realizó la extracción de los datos en forma independiente. Sólo se identificó un ensayo, que asignó al azar a 11 recién nacidos al doxapram intravenoso y a diez recién nacidos al placebo. Se registraron menos fracasos del tratamiento después de 48 horas en el grupo de recién nacidos prematuros tratados con doxapram (4/11) en comparación con el grupo tratado con placebo (8/10). Este resultado no fue significativo debido a los amplios intervalos de confianza (RR 0,45 [0,20; 1,05]). Sólo un recién nacido, perteneciente al grupo de placebo, recibió VPPI. De los siete pacientes que respondieron al tratamiento dentro de las 48 horas en el grupo de los 11 recién nacidos que recibieron doxapram, cinco no presentaron respuesta entre las 48 horas y los siete días después del comienzo del tratamiento. Esto arroja una tasa de fracaso tardío de 9/11, similar a la tasa de fracaso a corto plazo en el grupo de placebo de 8/10. No es posible evaluar las respuestas tardías de todos los participantes del grupo de placebo, ya que fueron cruzados a un brazo de tratamiento. Si bien es posible que el doxapram intravenoso reduzca la apnea en las primeras 48 horas de tratamiento, no hay datos suficientes para evaluar la precisión de este resultado o para evaluar los efectos adversos potenciales. No se han medido resultados a largo plazo. Se necesitan estudios adicionales para determinar el rol de este tratamiento en la práctica clínica.