Carbamazepine/Valproic Acid Interaction in Man and Rhesus Monkey

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Abstract
Summary: Sodium valproate (VPA) was administered for 1 week (1 g b.i.d.) to seven epileptic patients receiving chronic carbamazepine (CBZ) therapy. Steady‐state CBZ levels determined before and after VPA therapy were reduced by 3–59% in six patients and were unchanged in one patient. The plasma concentration ratio of carbam‐azepine‐10, 11‐epoxide (CBZE) to CBZ increased in all patients by 11–500%. The plasma binding of CBZ was determined in six healthy volunteers given a single 400 mg CBZ dose with and without the coadministration of 1 g VPA in a cross‐over design. The mean CBZ free‐fraction was increased in three of the subjects (p = 0.008‐0.031), decreased in one subject (p < 0.002), and remained unchanged in two subjects when VPA was administered. Four male rhesus monkeys were infused intravenously with CBZ (15 mg h‐1) for 5 days and then three consecutive 24‐h infusions were given: I, CBZ alone; II, CBZ with 75 mg h‐1 VPA; III, CBZ with 150 mg h‐1 VPA. The mean free‐fraction of CBZ and CBZE increased during infusions II and III from 31.5 ± 2.7% to 33.2 ± 6.6% (p < 0.05) and 37.7 ± 1.3% (p < 0.01) for CBZ and from 46.9 ± 9.2% to 53.6 ± 5.7% (p ± 0.05) and 60.1 ± 4.0% (p < 0.01) for CBZE. The clearance of free CBZ declined from 7.96 ± 1.75 to 4.84 ± 1.26 (p < 0.01) and 4.12 ± 1.75 (p < 0.01) 1 kg‐1 hr‐1 during infusions II and III, respectively. The mean free CBZE/CBZ ratio increased from 0.12 ± 0.03 to 0.24 ± 0.03 and 0.36 ± 0.04 during infusions II and III, respectively (p < 0.001). These findings indicate a decrease in the elimination clearance of CBZE possibly coupled with a decrease in its formation clearance. VPA also appears to decrease the binding of CBZ in man and CBZ and CBZE in the monkey.RESUMEN: Durante una semana se administró valproato sódico (VPA) a 7 epilépticos (1 g, dos veces diarias) que estaban en tratamiento crónico con carbamazepina (CBZ). Se determinaron los niveles basales de CBZ antes y después de que el tratamiento con VPA se redujera entre un 3 y 59% en 6 enfermos, y no se cambiase en un paciente. La relatión entre les concentraciones plasmá‐ticas de carbamazepine‐10,11‐epoxido (CBZE) y las de la aumentaron en un 11 a 500% en todos los enfermos. El acopla‐miento plasmático de la CBZ se determinó en 6 voluntaries sanos tras la administration de una dosis única de CBZ con y sin la co‐administración de 1 g de VPA en un diseño crossover. La media de la fractión libre de CBZ incrementó en 3 de los enfermos (p = 0.008‐0.031), disminuyó en un caso (p < 0.002) y no se modificó en dos sujetos cuando se administró el VPA. Se inició una infusión i.v. de CBZ (15 mg h‐1) a 4 rhesus machos durante 5 dias y, después, se inyectaron tres infusiones conse‐cutivas durante 24 horas: 1a, solo CBZ; 2a, CBZ con 75 mg h‐1 de VPA; 3a, CBZ con 150 mg h‐1 de VPA. Los valores medios de las fracciones libres de CBZ y CBZE aumentaron durante les infusiones 2a y 3a de 31.5 ± 2.7% a 33.6 ± 2.6% (p < 0.05 y 37.7 ± 1.3% (p < 0.01) para la CBZ y de 46.9 ± 9.2% a 53.6 ± 5.7% (p ± 0.05) y 60.1 ± 4.0% (p < 0.01) para el CBZE. El aclaramiento de CBZ libre decreci‐1 h‐1 durante les infusiones II y III, respectivamente. La media de la relaci6n libre de CBZE/CBZ aumento de 0.12 ± 0.03 a 0.24 ± 0.03 y a 0.36 ± 0.04 durante las infusiones II y HI respectivamente (p < 0.001). Estos hallazgos indican un decremento de la elimination del aclaramiento unido a una reduction de la formaci6n de su aclaramiento. El VPA tambten parece reducir el acoplamiento del CBZ en el hombre y del CBZ y CBZE en el mono.RÉSUMÉ: Sept épileptiques traités par la carbamazépine (CBZ) ont reçu pendant une semaine lg par jour de valproate de sodium (VPA). Le taux de CBZ àĽétat ďéquilibre diminua de 3 à 59% chez 6 patients et resta inchingé chez le dernier. Le rapport de la concentration carbamazépine‐10,11‐epoxide (CBZE)/CBZ augmenta chez tous les patients, de 11 à 500%. La liaison protéïque de la CBZ a été déterminée chez 6 volontaires sains recevant une dose unique de 400 mg de CBZ avec ou sans co‐administration de lg de VPA (cross‐over design). La fraction libre moyenne de la CBZ augmenta avec le VPA chez 3 sujets (p = 0.008 ‐ 0.031), diminua chez Tun deux (p < 0.02) et resta inchingée chez les 2 autres. Quatre singes rhesus males reçurent une perfusion I.V. de CBZ (15 mg/h) pendant 5 jours et ensuite 3 perfusions con‐sécutives de 24 h: I: CBZ seule; II: CBZ et 75 mg/h de VPA; III: CBZ et 150 mg/h de VPA. La fraction libre moyenne de CBZ et de CBZE augmenta pendant les perfusions II et III de 31.5 ± 2.7% a 33.6 ± 2.6% (p < 0.05) et a 37.7 ± 1.3% (p < 0.01) pour la CBZ et de 46.9 ± 9.6% a 53.6 ± 5.7% (p < 0.05) et 60.1 ± 4.0% (p < 0.01) pour la CBZ. La clairance de la CBZ libre diminua de 7.96 ± 1.75 à 4.84 ± 1.26 (p < 0.01) et 4.12 ± 1.75 (p < 0.01) 1/kg/h respectivement pendant les perfusions II et III. Le rapport moyen CBZE/CBZ libres augmenta de 0.12 ± 0.03 a 0.24 ± 0.03 et 0.36 ± 0.04 respectivement pendant les perfusions II el III (p < 0.001). Ces données montrent une diminution de la clairance ďéliminatation de la CBZE, possiblement associée à une diminution de sa clairance de formation. Le VPA paraît aussi diminuer la liaison protéïque de la CBZ chez I'homme, de la CBZ et de la CBZE chez le singe.ZUSAMMENFASSUNG: Seben epileptische Patienten mit chronischer Carbamazepin (CBZ) Therapie erhielten eine Wochelang. Natrium‐Valproat (VPA) in einer Dosis von 2mal täglich I g. Steady‐state Carba‐mazepin‐Spiegel wurden vor und nach der VPA‐Therapie bei 6 Patienten um 3 bis 59%‐ reduziert, bei 1 Patienten blieben sie unverandert. Das Verhaltnis der Plasmakonzentrationen von Carbamazepin‐10,11‐Epoxyd (CBZE) zu CBZ stieg bei alien Patienten um 11 bis 500%. Die Plasmabindung der CBZ wurde bei 6 gesunden Freiwilligen bestimmt, die eine einmalige Dosis von 400 mg CBZ mit und ohne Co‐Medikation von 1 g VPA als crossover Studie verabreicht bekamen. Die mittlere CBZ‐freie Frak‐tion erhöhte sich bei 3 Patienten (p = 0,008‐0,031), verminderte sich bei 1 Probanden (p < 0,002) und blieb bei 2 Patienten unveründert, als VPA hinzugefügt wurde. Fier männliche Rhesus‐Affen erhielten während 5 Tagen eine intravenöse Infusion von Carbamazepin (15 mg h‐l) und dann 3 aufeinanderfolgende 24 Stunden‐Infusionen von: 1. CBZ alleine; II. CBZ mit 75 mg h‐1 VPA; III. CBZ mit 150 mg h‐1 VPA. Die mittlere freie Fraktion von CBZ und CBZE erhöhte sich während der Infusionen 11 und III von 31,5 ± 2,7% auf 33,6 ± 2,6% (p < 0,05) und 37,7 ± 1,3% (p < 0,01) für CBZ und von 46,9 ± 9,2% auf 53,6 ± 5,7% (p ± 0,05) und 60,1 ± 4,0% (p < 0,01 für CBZE. Die clearance des freien CBZ verminderte sich von 7,96 ± 1,75 auf 4,84 ± 1,26 (p < 0,01) und 4,12 ± 1,75 (p < 0,01) I kg‐1 h‐1 während der Infusionen II bzw. III. Der mittlere freie Quotient von CBZE/CBZ wuchs von 0,12 ± 0,03 auf 0,24 ± 0,03 und 0,36 ± 0,04 wahrend der Infusionen II bzw. Ill (p < 0,001). Diese Be‐funde sprechen für eine Abnahme der Ausscheidungs‐clearance von CBZE. die möglicherweise mit einer Abnahme der Bildungs‐clearance gekoppelt ist. VPA scheint außerdem die Bindung der CBZ bei Menschen und des CBZE beim Affen zu vermindern.