Die Rolle des Angiotensinogengens für die essentielle Hypertonie

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Abstract
Die essentielle Hypertonie wird als komplexes heterogenes Krankheitsbild sowohl von Umweltfaktoren als auch von genetischen Determinanten geprägt. Der Einfluß des Renin-Angiotensin-Systems auf die Blutdruckregulation ist bekannt. Angiotensinogen spielt als Vorläufer des biologisch aktiven Angiotensin II eine entscheidende Rolle. Initiale Untersuchungen an hypertonen Geschwisterpaaren und Fallkontrollstudien zeigten eine besondere Bedeutung des Angiotensinogengens für die Prädisposition zur essentiellen Hypertonie, Präeklampsie und adipositasassoziierten Hypertonie. Neben der bisherigen Identifizierung zahlreicher Polymorphismen und deren Untersuchung in Fallkontrollstudien ist das Ziel aktueller Studien die Analyse möglicher funktioneller Angiotensionogengenvarianten (C-532T, G-6A), welche für die Regulation der Genexpression und damit Angiotensinogengenerierung verantwortlich sein können. Das A-6-Allel steht in komplettem Kopplungsungleichgewicht mit dem T235-Allel und ist mit einer erhöhten Angiotensinogengenexpression in vitro assoziiert. Segregations-Kopplungs-Analysen zeigen, daß der C-532T-Polymorphismus die Plasmaangiotensinogenvariabilität mit noch stärkerer Signifikanz als G-6A beeinflußt. Wegen der Lokalisation des C-532T-Polymorphismus in einem AP-2-Konsensuselement sind nachfolgende Promotorfunktionsanalysen von besonderem Interesse. Das Verständnis der molekulargenetischen Basis des Renin-Angiotensin-Systems für die essentielle Hypertonie könnte zur Entwicklung neuer pharmakologischer Ansätze und möglicherweise zu einer individuelleren antihypertensiven Therapie beitragen. Essential hypertension is a complex disease influenced by different genetic and environmental factors. The renin-angiotensin system (RAS) is implicated in blood pressure regulation. Angiotensinogen (AGT) is the precursor of the biologically active angiotensin II (Ang II). Initial studies on hypertensive siblings and case-control studies indicated the important role of the angiotensinogen gene (AGT) for the predisposition to essential hypertension, preeclampsia and obesity-related hypertension. Recently, differentAGT polymorphisms had been identified and analyzed in case-control studies. The aim of present studies is the analysis of potentially functionalAGT variants (C-532T, G-6A), which might be responsible for the regulation of gene expression and therefore AGT generation. The A-6 allele is in complete linkage disequilibrium with the T235 allele and is associated with higher AGT expression in vitro. Segregation linkage analysis demonstrated that the C-532T polymorphism influences plasma AGT variability more significantly than the G-6A variant. Since the C-532T polymorphism is located within a AP-2 consensus element, functional promoter analyses are required. The understanding of the molecular basis of RAS in essential hypertension may provide us with new and more specific pharmacological agents and perhaps the ability to individualize antihypertensive treatment.