Toxicity and effectivity of high-dose Idarubicin during AML induction therapy: Results of a pilot study in children

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Abstract
Background: Idarubicin (IDR) is one of the most effective, but also toxic drugs in the treatment of AML. The standard dose used in children and adults is 8 - 12 mg/m2 during induction. Patients and methods: To improve outcome, we increased the IDR dose from 12 mg/m2 (standard dose in study AML-BFM 93), applied over three days during induction therapy (AIE=Ara-C, Idarubicin, Etoposide) to 14 mg/m2 in a pilot study including 17 patients (16 with de novo AML, one with secondary AML). Outcome and toxicities were compared with the other patients of study AML-BFM 93, treated with 3 × 12 mg/m2 IDR or 6 × 30 mg/m2 daunorubicin (DNR). Results: Patients of the pilot study achieved a good blast cell reduction in the bone marrow on day 15, a high CR rate of 94 % and a low relapse rate (3/17 pts.), however, not significantly different to the IDR (12 mg/m2) group. Hematological toxicity was high, median duration until neutrophil recovery > 500/μl was 25.0 (12 - 66) days, and similar to the IDR (12 mg/m2) and DNR groups. Duration of thrombocytopenia (time to > 20 000/μl) was 21 (10 - 66) days in the pilot study compared to 19 (7 - 26) days in DNR patients (p=0.08). Four of 17 pilot patients presented with severe WHO grades 3/4 of mucositis during induction. One patient died in long-lasting aplasia after the 3rd treatment block. Conclusion: Results of this pilot study show that the IDR 14 mg/m2 regimen was effective but also toxic. According to our results which, however, are based on small patient numbers, an improved outcome compared to the IDR 12 mg/m2 regimen seems to be unlikely, therefore the possibly increased toxicity might not be acceptable. Hintergrund: Idarubicin (IDR) ist ein sehr wirksames, aber auch toxisches Medikament in der Behandlung der AML. Die Standarddosierung bei Kindern und Erwachsenen während der Induktion beträgt 8 - 12 mg/m2. Patienten und Methoden: Um eine Verbesserung der Ergebnisse der Studie AML-BFM 93 zu erreichen, wurde die Standarddosierung von IDR in der Induktionstherapie AIE (=Ara-C, Idarubicin, Etoposid) von 12 mg/m2 auf 14 mg/m2 (verabreicht über drei Tage) in einer Pilotstudie mit 17 Patienten (16 mit de novo AML, 1 mit sekundärer AML) erhöht. In der vorliegenden Analyse wurden die Nebenwirkungen und Ergebnisse mit den Patienten der Studie AML-BFM 93, die 3 × 12 mg/m2 IDR oder 6 × 30 mg/m2 Daunorubicin (DNR) erhalten hatten, verglichen. Ergebnisse: Die Patienten der Pilotstudie erreichten eine gute Blastenreduktion am Tag 15, eine hohe CR-Rate von 94 % sowie eine bisher niedrige Rezidivrate (3/17 Patienten). Die Ergebnisse waren jedoch im Vergleich zu der mit IDR 12 mg/m2 behandelten Gruppe nicht signifikant besser. Die hämatologische Toxizität war mit einem Median von 25,0 (12 - 66) Tagen bis zur Erholung der Neutrophilen > 500/μl hoch, jedoch im selben Bereich wie bei den mit IDR 12 mg/m2 und DNR behandelten Patienten. Die Dauer der Thrombozytopenie (Zeit bis zum Erreichen von > 20 000/μl) betrug 21 (10 - 66) Tage in der Pilotstudie verglichen mit 19 (7 - 26) Tagen in der Gruppe der DNR-Patienten (p=0,08). Vier der 17 Pilotpatienten zeigten eine erhebliche Mukositis (WHO-Grad 3 - 4) während der Induktion. Ein Patient verstarb nach lang andauernder Aplasie nach dem 3. Therapieblock. Schlussfolgerung: Nach den Ergebnissen der Pilotstudie ist die Induktionstherapie mit 3 × 14 mg/m2 IDR zwar sehr wirksam, aber auch sehr toxisch. Nach unseren Ergebnissen, die allerdings auf kleinen Patientenzahlen beruhen, ist eine deutlich erhöhte Effektivität nicht zu erwarten. Darum erscheint der Einsatz einer gesteigerten IDR-Dosis bei erhöhter Toxizität nicht gerechtfertigt.^

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