Vigabatrin in the Treatment of Epilepsy: A Double‐Blind, Placebo‐Controlled Study

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Abstract
Summary: The efficacy and tolerability of vigabatrin (γ‐vinyl GABA, GVG), given as add‐on therapy to 23 adult outpatients with severe drug‐resistant epilepsy (17 with partial seizures), were studied using a double‐blind, placebo‐controlled, crossover design. The study consisted of two 7‐week periods during which vigabatrin and placebo were administered in random sequence. Dosage was 1.0 g twice daily for patients weighing ≤65 kg and 1.5 g twice daily for patients weighing >65 kg. Three patients were dropped from the study, two for reasons unrelated to treatment and one because of the appearance of vertigo, headache, dysarthria, and ataxia, which subsided rapidly when vigabatrin was stopped (3 g daily). Sixteen of the 20 patients available for analysis showed a decrease in the total number of seizures as compared with the placebo period. Of these, 12 showed a >50% reduction in seizure frequency and 4 of the 12 showed a >75% reduction. Both the total number of seizures and the number of partial seizures were significantly reduced by vigabatrin (p < 0.01). Only in the patient who dropped out were severe adverse effects seen. The most frequently reported unwanted effect was mild drowsiness, which developed in seven patients on vigabatrin and in one on placebo. Postitive effects, however, were also seen with six patients who reported an improved sense of well‐being while receiving vigabatrin as compared with only 1 during the placebo period. No consistent changes in electrocardiogram (ECG), electroencephalogram (EEG), and visual‐, auditory‐, and somatosensory‐evoked potentials were seen during the study. Serum levels of associated anticonvulsants remained unchanged, with the exception of a decrease in serum phe‐nytoin during vigabatrin in the only phenytoin‐treated patient. We conclude that add‐on treatment with vigabatrin is effective and well tolerated in adult patients with drug‐resistant epilepsy.RÉSUMÉ: L'efficacité et la tolérance du vigabatrin (gamma‐vinyl‐GABA, GVG) prescrit en supplément chez 23 patients adultes ambulatoires présentant une épilepsie sévère et résistante (dont 17 avec des crises partielles), ont étéétudiées dans le cadre d'un protocole en double aveugle, contre placebo, avec cross‐over. L'étude a comporté 2 périodes de 7 semaines pendant lesquelles le GVG et le placebo ont été administrés dans un ordre laissé au hasard. La dose était de 1 g 2 fois par jour pour les patients pesant 65 kg ou moins, 1,5 g 2 fois par jour pour les patients pesant plus de 65 kg. 3 patients ont abandonné l'étude, 2 pour des motifs sans liens avec le traitement, 1 en raison de l'apparition de vertiges, céphalées, dysarthrie et ataxie, rapidement résolutifs à l'arrët du vigabatrin (3 g/j). 16 des 20 patients retenus ont présenté une réduction de la fréquence des crises par rapport à la période placebo, dont 12 une réduction de plus de 50% et parmi ceux‐ci, 4 une réduction de plus de 75%. Le nombre total des crises et le nombre des crises partielles ont significativement diminué sous vigabatrin (p < 0.01). En dehors du patient qui a quitté l'étude, aucun effet secondaire sérieux n'a été noté. L'effet secondaire le plus fréquemment rapporté fut une discrète somnolence, chez 7 patients sous vigabatrin et 1 patient sous placebo. Des effets positifs ont cependant aussi été signalés par 6 patients sous vigabatrin. qui ont noté une sensation de mieux‐ëtre, contre 1 patient sous placebo. Il n'a pas été noté pendant cette étude de modification notable de l'ECG, de l'EEG ni des potentiels évoqués visuels, auditifs ou somesthésiques. Les taux sériques des anticomitiaux associés sont restés stables, à l'exception d'une diminution du taux sanguin de phénytoïne pendant la période GVG chez le seul patient recevant ce traitement. Nous concluons que l'adjonction au traitement antiépileptique du vigabatrin est efficace et bien tolérée chez les patients adultes présentant une épilepsie résistante aux thérapeutiques.RESUMEN: Utilizando un estudio doble ciego, controlado con placebo y cruzado, se ha valorado la eficacia y tolerabilidad de la vigaba‐trina (gamma‐vinil‐GABA, GVG), administrada como terapéutica complementaria a 23 pacientes adultos no hospitalizados con epilepsia severa resistente a medicaciones (17 de ellos con crisis parciales). El estudio consistió en dos periódos de siete semanas durante los cuales se administraron en una secuencia randomizada la vigabatrina y el placebo. La dosis fue de 1.0 g dos veces diarias para pacientes que pesaban menos de 65 kg y 1.5 g dos veces diarias para pacientes por encima de los 65 kg. Tres pacientes interrumpieron el estudio, 2 por razones no rela‐cionadas con el tratamiento y 1 porque presentó vértigos, dolor de cabeza, disartria y ataxia, síntomas que cesaron rápidamente al interrumpir la vigabatrina (3 g diarios). Dieciseis de los 20 pacientes disponibles para análisis mostraron una reducción en el número total de ataques comparándolos con el período de placebo. De éstos, 12 mostraron una reducción por encima del 50% de la frecuencia de ataques y 4 de los 12 por encima del 75%. Tanto el número total de ataques como el número de los ataques parciales se redujo significativamente con la vigabatrina (p < 0.01). Excluyendo el enfermo que abandonó el estudio, no se observaron efectos adversos severos. Las quejas más frecuentes consistfan en ligera somnolencia que apareció en 7 enfermós to‐mando vigabatrina y en 1 con placebo. Los efectos positivos, sin embargo, también fueron observados en 6 enfermós que decla‐raban una mejorfa de su bienestar durante el tratamiento con vigabatrina comparändolos con solo 1 durante el perïodo placebo. No se observaron cambios persistentes en el ECG, EEG y en los potenciales evocados visuales, auditivos y somatosenso‐riales durante el estudio. Los nivelés séricos de las medicaciones anticonvulsivas asociadas permanecieron sin modificación con la excepción de una reducción de la fenitofna sérica durante el tratamiento con vigabatrina y en el único paciente tratado con enitoína. Se concluye que el tratamiento complementario con vigabatrina es efectivo y bien tolerado en pacientes adultos con epilepsia resistente a medicaciones.ZUSAMMENFASSUNG: Die Wirkung von Vigabatrin (Gammavinyl Gaba, GVG) und die Toleranz ihm gegenüber wurde bei 23 erwachsenen ambu‐lanten Patienten mit schwerer medikamentenresistenter Epilepsie (17 mit Partialanfällen) in einer Doppelblind‐ placebokon‐trollierten Crossoverstudie untersucht, denen das Medikament zusätzlich gegeben wurde. Die Untersuchung bestand aus zwei 7‐Wochen‐Perioden, während welcher Vigabatrin und Placebo in Zufallsfolge angewandt wurden. Die Dosierung betrug bei Patienten die 65 kg oder weniger wogen, 1 g 2 × täglich und fur Patienten iiber 65 kg 2 × täglich 1,5 g. 3 Patienten schieden aus, 2 aus behandlungsunabhängigen Grilnden, 1 wegen Schwindel‐zuständen, Kopfschmerzen, Dysarthrie und Ataxie die prompt auf Absetzen von Vigabatrin (3 g täglich) verschwanden. 16 der 20 Patienten, die analysiert werden konnten, zeigten eine Ab‐nahme der Anfallshäufigkeit verglichen mit der Placeboperiode. Von diesen hatten 12 eine mehr als 50%‐ige Verminderung der Anfallsfrequenz und 4 der 12 eine mehr als 75%‐ige. Sowohl die Gesamtzahl der Anfälle als auch die Anzahl der Partialanfälle wurden durch Vigabatrin signifikant reduziert (p < 0,01). Mit Ausnahme der Patienten, die ausschieden, wurden keine schweren Nebenwirkungen gesehen. Der am häufigsten berich‐tete unerwënschte Effekt war eine leichte Müdigkeit, die sich bei 7 Patienten unter Vigabatrin und bei 1 unter Placebo einstellte. Positive Wirkungen wurden jedoch auch bei 6 Patienten gesehen, die ein gesteigertes Wohlbefinden unter Vigabatrin be‐richteten. Dem gegenüber steht nur 1 Patient, der solches während der Placebo‐Periode berichtete. Keine deutlichen Veränderungen im EKG, EEG und in den VEP, AEP oder SSEP registriert wurden während der Untersuchung. Die Serumspiegel der anderen Antikonvulsiva änderten sich nicht; eine Ausnahme bildete die Abnahme des Serumphenytoin unter Vigabatrin beim einzigen mit Phenytoin behandelten Patienten. Es wird gefol‐gert, daβ die zusätzliche Therapie mit Vigabatrin wirkungsvoll ist und bei erwachsenen Patienten mit therapieresistenter Epilepsie gut vertragen wird.