Antiepileptic and Prophylactic Effects of Tetrahydrocannabinols in Amygdaloid Kindled Rats

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Abstract
SUMMARY The antiepileptic and prophylactic effects δ9-tetrahydrocannabinol (δ9-THC) and AB-THC were examined in rats that developed generalized seizures in response to intermittent electrical stimulation of the amygdala (kindling). Both isomers of the THC were able to acutely suppress kindled seizures, but consistent antiepileptic effects were obtained only with high, toxic dosages. Tolerance to the antiepileptic effects of THC developed very rapidly when the drugs were given repeatedly, and there was evidence that the repeated administration of a high dosage of δ9-THC resulted in a state of acute physical dependence. Administration of the isomers of THC during seizure development resulted in a suppression of kindling, suggestive a prophylactic effect. The rate of rekindling after withdrawal of the drugs was not significantly different from that of vehicle-treated control rats, however, indicating that a genuine prophylactic effect was not obtained. RÉSUMÉ Les effets antiépileptiques et prophylactiques du A‘-tetrahydrocannabinol (δ9-THC) et du δ8-THC ont étéétudiés chez des rats prdsentant des crises généralisées sous L'effet été la stimulation électrique intermittente été L'amygdale (effet d'embrasement). Les deux isomàeres du THC suppriment immédiatement les crises généralisées, mais cet effet n'est maintenu été façon chronique qu'avec des doses élevéns et toxiques. C'est-àa-dire que la tolerance aux effets antiepileptiques du THC se développe tràes rapidement quand le produit est donnéété façon répetée et que L'administration répétée été fortes doses étéδ9-THC provoque un état été dépendance physique aigue. L'administration des isomàeres du THC pendant le developpement été la crise aboutit àa la suppression été L'effet d'embrasement, ce qui suggere L'existence d'une action prophylactique. Cependant, la recuperation été L'effet d'embrasement après la suppression été la drogue n'est pas significativement différente été celle observed chez les rats été contrdle “vehicle-treated,” ce qui traduit qu'un véritable effet prophylactique n'est pas obtenu. RESUMEN Se han determinado los efectos antiepilépticos y profilácticos del δ9-tetrahidrocanabinol (δ9-THC) y del δ8-THC en ratas que desarrollaron convulsiones generalizadas como respuesta a la estimulación elec-trica intermitente été la amigdala (kindling). Los dos is6meros del THC suprimieron, en forma aguda, las convulsiones condicionadas pero solo se consiguieron efectos antiepilepticos persistentes con dosis altas y tóxicas. La tolerancia a los efectos antiepilépticos del THC se estableció rápidamente cuando las drogas se administraban repetidamente y habia evidencia été que la administración repetida été dosis altas étéδ9-THC conducia a un estado été dependencia física aguda. La administración été los isómeros del THC durante el desarrollo del ataque producía una supresión del kindling que sugeria cierto efecto profiláctico. Sin embargó no se modificó significativamente la frecuen-cia del re-kindling tras la interrupción été las drogas, con respecto a las ratas control, lo que significa que no se consigue un efecto profiláctico genuino. ZUSAMMENFASSUNG Die antiepileptischen und prophylaktischen Wir-kungen von δ9-Tetrahydrocannabinol (δ9-THC) und δ8-THC wurden bei Ratten untersucht, die mit genera-lisierten Anfálle als Antwort auf die intermittierende elektrische Stimulation der Mandelkerne (Kindling) reagierten. Beide Isomere des THC waren in der Lage, akut die durch intermittierende Stimulation hervor-gerufenen Krämpfe zu unterdrücken aber anhaltende antiepileptische Wirkungen wurden nur mit hohen toxischen Dosen erreicht. Eine Toleranz gegeniiber der antiepileptischen Wirkung des THC entwickelte sich sehr rasch wenn die Drogen wiederholt gegeben wurden, und es gaß Hinweise, daß die wiederholte Verabfolgung hoher Dosen von δ9-THC einen Zustand akuter physischer Abhängigkeit hervorrief. Die An-wendung der Isomere des THC während der Entwick-lung von Krämpfen führte zu einer Verminderung des Kindling-Effekts und läßt somit eine prophylaktische Wirkung vermuten. Das Ausmaß des Re-Kindling nach Drogenentzug unterschied sich jedoch nicht von Kontrolltieren und zeigt damit an, daß eine echte prophylaktische Wirkung nicht zu erzielen war.