The influence of plasma protein binding on distribution and pharmacological activity of tranquillizers of the benzodiazepine group

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Abstract
Für Tranquillantien aus der Gruppe der Benzodiazepine wurde an Hand bekannter Daten gezeigt, inwieweit die Plasmaproteinbindung Verteilung und Wirkung dieser relativ lipophilen Pharmaka beeinflussen kann. Die Plasmaproteinbindung stellt nur einen Faktor des Verteilungsgleichgewichtes dieser Pharmaka im Organismus dar, dessen Bedeutung wesentlich von der Affinität der Bindung an die Plasmaproteine abhängt. Daher liegen auch nur für die sehr stark an Serumalbumin gebundenen Derivate Befunde vor, die auf einen Einfluß der Plasmaproteinbindung auf Verteilung und Wirkung schließen lassen, wie eine gesteigerte Häufigkeit unerwünschter zentraler Depressionen bei erniedrigten Plasmaalbuminkonzentrationen und verlängerte Halbwertszeit bei stärkerer Bindung im Plasma. Wahrscheinlich auf Grund der relativ niedrigen therapeutischen Plasmaspiegel sind keine Beobachtungen bekannt, die auf eine Verdrängung anderer Pharmaka aus der Plasmaproteinbindung auch durch die sehr stark gebundenen Benzodiazepine schließen lassen. Nur die in vitro gezeigte Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus der Plasmaproteinbindung durch Diazepam und Chlordiazepoxid kann einen Störfaktor für Schilddrüsenfunktionsteste darstellen. Ob die in vitro und in vivo gefundene Verdrängung von L-Tryptophan aus der Albuminbindung, die für fast alle Benzodiazepine gezeigt werden konnte und die dadurch bedingte Erhöhung der Konzentrationen von Tryptophan und Serotonin im ZNS einen Einfluß auf die pharmakologische Wirkung der Substanzen hat, kann an Hand der vorliegenden Datennoch nicht anschließend gesagt werden. Doch weisen diese Befunde auf die Bedeutung der Albuminbindung als Modell für allgemeine Bindungs- und Wechselwirkungsmechanismen hin. This paper discusses the problem if the plasma protein binding of benzodiazepine derivatives can influence distribution and pharmacological activity of the drugs. The distribution of the benzodiazepines in the organism is influenced not only by the plasma protein binding of the drugs, but also by several other factors, especially since the drugs are mostly lipophilic. Thus, an effect of the plasma protein binding on the distribution can only be expected if the benzodiazepine derivative is highly bound to the plasma proteins. Thus results have been shown only for diazepam and chlordiazepoxid, which indicate an effect of the plasma protein binding on distribution and pharmacological activity, for example the existence of a direct correlation between unwanted CNS depressions and low plasma albumin concentrations and a direct correlation between the plasma protein binding and the biological half-life. There are no observations available on a displacement of other drugs from their binding to plasma proteins by benzodiazepines. The observed displacement of thyroid hormones from their binding to plasma proteins seems to have only a significance for thyroid function tests in vitro. It was shown that benzodiazepines decrease the amount of L-tryptophan bound to serum albumin in vitro and in vivo and increase therewith the L-tryptophan concentration in the brain. At present it can not be confirmed if these observations bear any significance on the pharmacological activity of the drugs. But these experiments demonstrate the significance of the use of albumin as a model for the interaction of drugs with tissue or receptorproteins.

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