Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults

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Abstract
According to consensus, initiation of therapy is best based on CD4 cell count, a marker of immune status, rather than on viral load, a marker of virologic replication. For patients with advanced symptoms, treatment should be started regardless of CD4 count. However, the point during the course of HIV infection at which antiretroviral therapy (ART) is best initiated in asymptomatic patients remains unclear. Guidelines issued by various agencies provide different initiation recommendations according to resource availability. This can be confusing for clinicians and policy-makers when determining the best time to initiate therapy. Optimizing the initiation of ART is clearly complex and must, therefore, be balanced between individual and broader public health needs. To assess the evidence for the optimal time to initiate ART in treatment-naive, asymptomatic, HIV-infected adults We formulated a comprehensive and exhaustive search strategy in an attempt to identify all relevant studies regardless of language or publication status (published, unpublished, in press, and in progress). In August 2009, we searched the following electronic journal and trial databases: MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL. We also searched the electronic conference database of NLM Gateway, individual conference proceedings and prospective trials registers. We contacted researchers and relevant organizations and checked reference lists of all included studies. Randomized controlled trials that compared the effect of ART consisting of three drugs initiated early in the disease at high CD4 counts as defined by the trial. Early initiation could be at levels of 201-350, 351-500, or >500 cells/µL, with the comparison group initiating ART at CD4 counts below 200 x 106 cells/µL or as defined by the trial. Two review authors independently assessed study eligibility, extracted data, and graded methodological quality. Data extraction and methodological quality were checked by a third author who resolved differences when these arose. Where clinically meaningful to do so, we meta-analysed dichotomous outcomes using the relative risk (RR) and report the 95% confidence intervals (95% CIs). One completed trial (N = 816) and one sub-group (N = 249) of a larger trial met inclusion criteria. We combined the mortality data for both trials comparing initiating ART at CD4 levels at 350 cells/µL or between 200 and 350 cells/µL with deferring initiation of ART to CD4 levels of 250 cells/µL or 200 cells/µL. There was a statistically significant reduction in death when starting ART at higher CD4 counts. Risk of death was reduced by 74% (RR = 0.26; 95% CI: 0.11, 0.62; P = 0.002). Risk of tuberculosis was reduced by 50% in the groups starting ART early; this was not statistically significant, with the reduction as much as 74% or an increased risk of up to 12% (RR = 0.54; 95% CI: 0.26, 1.12; P = 0.01). Starting ART at enrollment (when participants had CD4 counts of 350 cells/µL) rather than deferring to starting at a CD4 count of 250 cells/µL reduced the risk of disease progression by 70%; this was not statistically significant, with the reduction in risk as much as 97% or an increased risk of up to 185% (RR = 0.30; 95% CI: 0.03, 2.85; P = 0.29). One RCT found no statistically significant difference in the number of independent Grade 3 or 4 adverse events occurring in the early and standard ART groups when we conducted an intention-to-treat analysis (RR = 1.72; 95% CI: 0.98, 3.03; P = 0.06). However, when analyzing only participants who actually commenced ART in the deferred group (n = 160), the trial authors report a statistically significant increase in the incidence of zidovudine-related anaemia (8.1%) compared with those in the early initiation group (3.4%) (RR = 0.42; 95% CI: 0.20, 0.88; P = 0.02). There is evidence of moderate quality that initiating ART at CD4 levels higher than 200 or 250 cells/µL reduces mortality rates in asymptomatic, ART-naive, HIV-infected people. Practitioners and policy-makers may consider initiating ART at levels ≤ 350 cells/µL for patients who present to health services and are diagnosed with HIV early in the infection. Moment optimal pour initier le traitement antirétroviral chez les adultes infectés par le VIH asymptomatiques et vierges de tout traitement D'un point de vue consensuel, il est préférable d'initier le traitement en fonction de la numération des cellules CD4, un marqueur de l'état immunitaire, plutôt que de la charge virale, un marqueur de la multiplication virale. Chez les patients présentant des symptômes avancés, le traitement devrait être initié quelle que soit la numération des cellules CD4. Néanmoins, le moment optimal pour initier le traitement antirétroviral (TARV) au cours de l'infection par le VIH chez les patients asymptomatiques n'est pas clairement établi. Les protocoles émis par plusieurs organismes fournissent différentes recommandations en fonction de la disponibilité des ressources. Cela peut être source de confusion pour les cliniciens et les décideurs politiques chargés de déterminer le meilleur moment pour initier le traitement. L'optimisation de l'initiation du TARV est une question complexe qui exige de trouver un équilibre entre les besoins des individus et de la santé publique dans son ensemble. Évaluer les preuves concernant le moment optimal pour initier le TARV chez les adultes infectés par le VIH asymptomatiques et vierges de tout traitement. Nous avons formulé une stratégie de recherche documentaire complète et exhaustive dans le but d'identifier toutes les études pertinentes, sans restriction de langue ni de statut de publication (publiées, non publiées, sous presse et en cours). En août 2009, nous avons effectué des recherches dans les revues et bases de données d'essais électroniques suivantes : MEDLINE, EMBASE et CENTRAL. Nous avons également consulté les bases de données électroniques des congrès de NLM Gateway, les actes de congrès individuels et les registres d'essais prospectifs. Nous avons contacté les chercheurs et organismes concernés et examiné les références bibliographiques de toutes les études incluses. Les essais contrôlés randomisés comparant les effets d'un TARV composé de trois médicaments et initié de manière précoce sur la base d'une numération des CD4 élevée, telle que définie dans le cadre de l'essai. L'initiation précoce pouvait se produire à des niveaux de 201-350, 351-500 ou > 500 cellules/µl, avec un groupe témoin initiant le TARV à des numérations de CD4 inférieures à 200 x 106 cellules/µl ou à une numération définie dans le cadre de l'essai. Deux auteurs de revue ont évalué l'éligibilité des études, extrait les données et évalué la qualité méthodologique de manière indépendante. L'extraction des données et l'évaluation de la qualité méthodologique ont été vérifiées par un troisième auteur, qui a résolu les divergences en cas de besoin. Lorsque cela était cliniquement justifié, nous avons effectué une méta-analyse des résultats dichotomiques à l'aide du risque relatif (RR), et rapporté les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %). Un essai terminé (N = 816) et un sous-groupe (N = 249) issu d'un essai à plus grande échelle remplissaient les critères d'inclusion. Nous avons combiné les données de mortalité des deux essais comparant l'initiation du TARV à des niveaux de CD4 de 350 cellules/µl ou entre 200 et 350 cellules/µl par rapport à une initiation plus tardive, à des niveaux de CD4 de 250 cellules/µl ou de 200 cellules/µl. Une réduction statistiquement significative des décès était observée lorsque le TARV était initié à une numération des CD4 plus élevée. Le risque de décès diminuait de 74 % (RR = 0,26 ; IC à 95% entre 0,11 et 0,62 ; P = 0,002). Le risque de tuberculose diminuait de 50 % dans les groupes qui commençaient le TARV de manière précoce ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif, avec une réduction de jusqu'à 74 % ou une augmentation du risque de jusqu'à 12 % (RR = 0,54 ; IC à 95% entre 0,26 et 1,12 ; P = 0,01). L'initiation du TARV lors du recrutement (lorsque les participants présentaient des numérations de CD4 de 350 cellules/µl) plutôt que plus tardivement (à une numération de CD4 de 250 cellules/µl) réduisait de 70 % le risque de progression de la maladie ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif, avec une réduction du risque de jusqu'à 97 % ou une augmentation du risque de jusqu'à 185 % (RR = 0,30 ; IC à 95% entre 0,03 et 2,85 ; P = 0,29). Un ECR n'observait aucune différence statistiquement significative concernant le nombre d'événements indésirables indépendants de grade 3 ou 4 entre les groupes du TARV précoce et standard dans le cadre d'une analyse en intention de traiter (RR = 1,72 ; IC à 95% entre 0,98 et 3,03 ; P = 0,06). Néanmoins, lorsque l'analyse était limitée aux participants qui commençaient réellement le TARV dans le groupe de l'initiation tardive (n = 160), les auteurs de l'essai rapportaient une augmentation statistiquement significative de l'incidence de l'anémie liée à la zidovudine (8,1 %) par rapport au groupe de l'initiation précoce (3,4 %) (RR = 0,42 ; IC à 95% entre 0,20 et 0,88 ; P = 0,02). Des preuves de qualité modérée suggèrent que l'initiation du TARV à des niveaux de CD4 supérieurs à 200 ou 250 cellules/µl réduit le taux de mortalité des patients infectés par le VIH qui sont asymptomatiques et vierges de tout TARV. Les praticiens et les décideurs politiques devraient considérer la possibilité d'initier le TARV à des niveaux ≤ 350 cellules/µl chez les patients qui se présentent dans les services de santé et pour lesquels l'infection par le VIH est diagnostiquée à un stade précoce.

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