Persistent protoporphyrinemia in hereditary porphobilinogen synthase (δ-aminolevulinic acid dehydrase) deficiency under low lead exposure

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Abstract
For several years, a 4–12-fold increase of the upper normal limit in erythrocyte protoporphyrin concentrations persisted in two men 34 and 39 years of age who were chronically exposed to lead. We are dealing with a zinc protoporphyrinemia in both cases, without lead intoxication or anemia. The 34-year-old had been a regular blood donor for 10 years and had already been treated for iron deficiency several times. Hemoglobin, red cell counts, hematocrit, and iron were at the lower normal limit. The activity of porphobilinogen synthase (PBG-S), uroporphyrinogen-synthase and -decarboxylase as well as urinary porphyrin precursors and porphyrin excretion were normal. Protoporphyrinemia was said to be due to a prelatent/latent iron deficiency. In the 39-year-old, the activity of PBG-S was lowered to 388 µmol/l·h, as compared to the mean of controls (1,190±210,x±SD,n=50), in connection with a slightly elevated excretion of δ-aminolevulinic acid and coproporphyrin in the urine and a high-normal blood lead level. In his family there was no history of either a protoporphyrinemia or a hematological disturbance. Six of eight family members in three generations showed a diminished activity of PBG-S: 600±160,Px±SD,n=50) herabgesetzt, begleitet von einer geringgradig erhöhten Ausscheidung von δ-Aminolävulinsäure und Koproporphyrin im Urin und einer hochnormalen Bleikonzentration im Blut. Bei seinen Familienangehörigen fand sich weder eine Protoporphyrinämie noch eine hämatologische Störung. Sechs von acht Familienmitgliedern in drei Generationen wiesen eine erniedrigte Aktivität der PBG-S auf: 600±160;p<0,001 verglichen zu Kontrollen. Diese Familienmitglieder sind heterozygot in bezug auf den PBG-S-Mangel; sie sind klinisch unauffällig im Vergleich zu Homozygoten mit einem akuten Porphyrie-Syndrom. Die Zink-Aktivierung des Enzyms und seine Reaktivierung durch Dithiothreitol waren normal im Gegensatz zur PBG-S von Patienten mit Bleivergiftung. Die Ursache der biochemischen Symptome einer subklinischen Bleiintoxikation bei dem Propositus wird in dem hereditären PBG-S-Defekt gesehen, der ihn für eine niedrige Bleiexposition sensibilisiert. Die Bestimmung der PBG-S wird zur Entdeckung Heterozygoter empfohlen. Als neue molekulare Basis für die Pathogenese der Bleiintoxikation wird der hereditäre PBG-S-Mangel erkannt.