Current Status of the 1,4‐ and 1,5‐Benzodiazepines in the Treatment of Epilepsy: The Place of Clobazam

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Abstract
Summary: The 1,4-benzodiazepines have a recognised place in the treatment of epilepsy. Thus, diazepam, clonazepam, and, more recently, lorazepam are used intravenously for status epilepticus. Oral clonazepam has proved useful as adjunctive therapy in generalised absence seizures, myoclonic seizures, and partial seizures. Oral nitrazepam is well known for its use in the treatment of infantile spasms with hypsarrythmia and in the myoclonic epilepsies of childhood. Clobazam, a 1,5-benzodiazepine, has been shown in controlled studies to be superior to placebo, and in open studies it has produced an overall reduction in seizure frequency of 65%. The main indication for its use is as oral adjunctive therapy in refractory epilepsy. It has a rapid onset of action, is well tolerated, and many studies indicate it has a psychotropic action and produces minimal or no cognitive impairment. The most common side-effect reported was sedation, while the overall incidence of side-effects in the open studies was 38%. In all studies reviewed, 4% of patients had to be withdrawn because of adverse reactions. In general, there are no significant interactions with other anticonvulsants, although changes in a few have been described. Withdrawal seizures can occur and require gradual termination of clobazam. The main disadvantage of clobazam is the development of tolerance, which develops in approximately 36% of patients, and there is no way of predicting in which patients or when the phenomenon is likely to occur. A dose of 20 to 30 mg at night is recommended, possibly commencing at 10 mg. RÉSUMÉ Les benzodiazépines 1,4 ont des propriétés anticonvulsivantes, qui légitiment leur emploi dans le traitement des maladies convulsives. Ainsi, le diazepam, par voie intraveineuse, est particulièrement utile dans les états de mal épileptique, tandis que par voie rectale il est prescrit dans les crises de l'enfant. De même le clonazepam, plus puissant et de plus longue durée d'action, est prescrit aussi dans le traitement des états de mal. D'un autre côté, les benzodiazépines par voie orale ne sont pas très utilisées dans le traitement de l‘épilepsie, sauf quelques exceptions (lorazépam). Le clonazepam est efficace dans diverses formes d’épilepsie, y compris les crises d'absence généralisées, les crises myocloniques et les crises partielles, en particulier chez l'enfant. Le nitrazepam a fait la preuve de son efficacité dans le traitement des spasmes infantiles avec hypsarrythmie, des épilepsies myocloniques de l'enfance et du syndrôme de Lennox-Gastaut. L'introduction des benzodiazépines 1,5 a amené l'utilisation du clobazam par voie orale dans le traitement des épilepsies. A l'origine, sur les modèles animaux, l'efficacité du clobazam a été démontrée sur les crises provoquées, avec moins d'effets secondaires comportementaux que d'autres benzodiazépines. Chez l'homme, cinq études en double-aveugle, deux en simple-aveugle et de nombreuses études ouvertes ont confirmé l'utilité du clobazam comme traitement complémentaire des épilepsies mal contrôlées. Les essais en double-insu seront discutés en détail plus loin, en particulier notre étude, au Centre chalfont, qui compare le clobazam et un placebo chez 26 patients en traitements alternés. Les résultats montrent une baisse significative de la fréquence des crises pendant le traitement par le clobazam, en particulier pour les patients présentant des crises partielles. Certains thérapeutes ont suggéré que ce médicament est plus particulièrement utile pour traiter des formes cliniques définies d‘épilepsie, comme les crises partielles, les épilepsies cataméniales et les épilepsies liées à l'alimentation. Cependant, des études complémentaires sont encore nécessaires pour bien saisir le profil thérapeutique du clobazam. Il y a toutefois déjà un accord général sur les résultats positifs obtenus en l'utilisant comme traitement complémentaire dans les épilepsies chroniques mal contrôlées. “L’échappement”, nom donné parfois à l‘épuisement progressif de l'efficacité du produit, a été décrit, mais on a aussi suggéré que les effets secondaires (sédation, diminution des fonctions cognitives) étaient moins nombreux avec le clobazam qu'avec les 1,4-benzodiazépines. Les résultats, à la lumière des publications, mettent en relief l'apparition rapide de l'action anti-épileptique, avec peu d'effets secondaires pendant le traitement. On a signalé une recrudescence des crises à l'arrêt du traitement: en pareil cas, la diminution des doses doit être progressive.

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