Effect of Sch 55700, a Humanized Monoclonal Antibody to Human Interleukin-5, on Eosinophilic Responses and Bronchial Hyperreactivity

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Abstract
This report describes the development and the biology of Sch 55700, a humanized monoclonal antibody to human IL-5 (hIL-5). Sch 55700 was synthesized using CDR (complementarity determining regions) grafting technology by incorporating the antigen recognition sites for hIL-5 onto consensus regions of a human IgG4 framework. In vitro, Sch 55700 displays high affinity (Kd = 20 pmol/l) binding to hIL-5, inhibits the binding of hIL-5 to Ba/F3 cells (IC50 = 0.5 nmol/l) and blocks IL-5 mediated proliferation of human erythroleukemic TF-1 cells. In allergic mice, Sch 55700 (0.1-10 mg/kg, i.p. or i.m.) inhibits the influx of eosinophils in the lungs, demonstrates long duration of activity and the anti-inflammatory activity of this com- pound is additive with oral prednisolone. In allergic guinea pigs, Sch 55700 (0.03-30 mg/kg i.p.) inhibits both the pulmonary eosinophilia and airway hyperresponsiveness and at 30 mg/ kg, i.p. inhibited allergic, but not histamine-induced bronchoconstriction. In allergic rabbits, Sch 55700 blocks cutaneous eosinophilia. Sch 55700 (0.1-1 mg/kg i.p.) also blocks the pulmonary eosinophilia and neutrophilia caused by tracheal injection of hIL-5 in guinea pigs. In allergic cynomolgus monkeys, a single dose of Sch 55700 (0.3 mg/kg i.v.) blocks the pulmonary eosinophilia caused by antigen challenge for up to six months. Sch 55700 is, therefore, a potent antibody against IL-5 in vitro and in a variety of species in vivo that could be used to establish the role of IL-5 in human eosinophilic diseases such as asthma. Wirkung von Sch 55700, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen menschliches Interleukin-5, auf die Eosinophilen-Reaktionen und die Hyperreaktivität der Bronchien In der vorliegenden Arbeit werden die Entwicklung und biologischen Eigenschaften von Sch 55700, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen menschliches IL-5 (human IL-5, hIL-5), beschrieben. Sch 55700 wurde mit Hilfe der CDR (complementarity determining regions)-Transplantationstechnologie durch Einbau der Antigenerkennungsorte für hIL-5 in die Consensus-Regionen einer menschlichen IgG4-Struktur synthetisiert. In vitro zeigt Sch 55700 eine hohe Affinität (Kd = 20 mol/l) für die Bindung an hIL-5, hemmt die Bindung von hIL-5 an Ba/F3-Zellen (IC50 = 0,5 mol/l) und blockiert die IL-5-vermittelte Proliferation menschlicher erythroleukämischer TF-1-Zellen. Bei allergischen Mäusen hemmt Sch 55700 (0,1-10 mg/kg, i.p. oder i.m.) den Einstrom von Eosinophilen in die Lunge, zeigt eine lange Wirkungsdauer und verstärkt die antiphlogistische Aktivität von Prednisolon oral. Bei allergi- schen Meerschweinchen hemmt Sch 55700 (0,03-30 mg/kg i.p.) sowohl die pulmonale Eosino- philie als auch die Hyperreaktivität der Atemwege, und bei 30 mg/kg i.p. hemmt die Substanz die allergische, nicht jedoch die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion. Bei allergischen Ka- ninchen hemmt Sch 55700 die kutane Eosinophilie. Sch 55700 (0,1-1 mg/kg i.p.) hemmt außer- dem beim Meerschweinchen die durch tracheale Injektion von hIL-5 induzierte pulmonale Eosinophilie und Neutrophilie. Bei allergischen Cynomolgus-Affen hemmt eine einmalige Do- sis von Sch 55700 (0,3 mg/kg i.v.) bis zu sechs Monate lang die nach Antigen-Provokation auftretende pulmonale Eosinophilie. Somit ist Sch 55700 in vitro und bei einer Reihe von Spezies auch in vivo ein wirksamer Antikörper gegen IL-5, der zur Untersuchung der Rolle von IL-5 bei Eosinophilen-Erkrankungen wie Asthma bronchiale verwendet werden könnte.

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