Open, Double‐Blind and Long‐Term Study of Vigabatrin in Chronic Epilepsy

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Abstract
Summary: We performed an open, double‐blind, and long‐term study of vigabatrin (γ‐vinyl‐GABA, GVG) in patients with treatment‐resistant epilepsy who were receiving only one or at most two standard antiepileptic drugs (AEDs). The novel design included a parallel, double‐blind, placebo‐controlled phase that minimized the number of patients receiving placebo and allowed determination of the optimum dose of GVG for each patient before initiation of the double‐blind phase. The study was divided into four phases. The first phase was a 6‐week period of baseline observation. In the second phase, GVG was added openly to previous AEDs for 8 weeks. During the first 2 weeks of this phase, the dose of GVG was increased weekly and then, in the absence of adverse effects, was held constant for the next 6 weeks. At the end of this open phase, seizure frequency during the 6 weeks of constant treatment was compared with the baseline seizure frequency for each patient. Patients who experienced reduction < 50% in the frequency of any seizure type during the open phase were defined as responded. These responders were then entered into the third and double‐blind phase, in which they were randomly allocated either to continue active GVG treatment or placebo for 8 weeks. Thirty‐three patients entered the study; 31 of 33 patients completed the initial open phase. Twenty patients achieved a reduction ≫ 50% in the frequency of one or more seizure types and were eligible for the double‐blind phase; 10 were randomized to continue GVG and 10 were randomized to placebo. Seventeen patients completed this phase. The 9 patients receiving GVG who completed this phase maintained a mean 54.7% reduction in seizure frequency as compared with baseline, in contrast to the 9 patients receiving placebo (including one patient who provided only 4 weeks of data) who experienced an 18.6% increase in seizure frequency as compared with baseline. This difference between the two groups was highly significant (p < 0.002). The 17 patients who completed the double‐blind phase were each followed for 1 more year on open GVG. For the analysis of seizure frequency, this period was divided into two equal 6 month‐periods. A slightly greater seizure frequency in the long‐term, open phase as compared with the initial open phase was noted, probably because 7 of the 17 patients had had an exacerbation of their epilepsy during the intervening double‐blind phase. During the open phase 7 patients were discontinued due to side effects, most commonly depression. The most comon mild side effect was drowsiness. Our evidence confirms that GVG is a valuable new drug for many patients with chronic epilepsy, especially those with partial seizure disorders, who are usually the most drug resistant and who constitute most patients with chronic epilepsy.RÉSUMÉ: Les auteurs ont réalisé une étude ouverte en double‐aveugle à long terme du Vigabatrin (Gaba‐Vynil‐Gaba, GVG) au moyen ďun protocole original, chez des patients présentant une épilepsie résistante traitée par un ou au maximum 2 médicaments antiépileptiques standards. ľétude a été divisée en 4 phases. Cette étude incluait une phase en double‐aveugle, en groupes paralléles, contrôlée contre placebo, qui a minimisé le nombre de patients recevant du placebo et qui a permis de déterminer la dose optimale de GVG pour chaque malade avant initiation de la phase en double‐aveugle. La première phase était une période de 6 semaines ďobservation. Dans la seconde phase, le GVG a été ajouté en ouvert au traitement antiépileptique antérieur pour une période de 8 semaines. Pendant les deux premières semaines de cette phase la dose de GVG était augmentée chaque semaine, puis, en ľabsence ďeffets collatéraux, maintenue constante pendant les 6 semaines suivantes. A la fin de cette phase ouverte, la frequence des crises relevées pendant les 6 semaines suivantes. A la fin de cette phase ouverte, la fréquence des crises relevées pendant les 6 semaines de traitement à doses stables a été comparée avec la période de base pour chaque patient. Les patients qui avaient bénéficiéďune réduction supérieure à 50% des crises pendant la phase ouverte étaient définis comme répondeurs. Ces répondeurs étaient ensuite inclus dans la 3ème phase, en doubleaveugle, pendant laquelle ils étaient randomisés entre un groupe de traitement actif par GVG ou un traitement placebo pendant 8 semaines. 33 patients ont été inclus dans ľétude. 31 des 33 patients ont terminé la phase initiale en ouvert. 20 patients ont obtenu une réduction supérieure à 50% de la fréquence ďun ou de plusieurs types de crises et ont été sélectionnés pour la phase en double‐aveugle. 20 patients ont été inclus dans cette phase en double‐aveugle, 10 ont continué le GVG et 10 ont été placé sous placebo. 17 patients ont complété cette phase. Les 9 patients sous GVG qui ont complété cette phase ont maintenu une réduction moyenne de 54.7% de la fréquence des crises par comparaison à la période de base, ce qui contraste avec les 9 patients sous placebo chez lesquels on a constate une augmentation de 18.6% de la fréquence des crises en comparaison à la ligne de base. Cette différence entre les deux groupes a été hautement significative (p < 0.002). Les 17 patients qui ont complétéľétude en double‐aveugle ont été suivis pendant une année. Pour ľanalyse de la fréquence des crises cette période a été divisée en deux périodes égales de 6 mois. Une légère augmentation de fréquence des crises dans la phase ouverte à long terme par comparaison à la phase ouverte initiale a été constatée, probablement en raison de ľaugmentation des crises chez 7 des 17 patients pendant la courte phase en double‐aveugle. Ces donneaes confirment que le GVG est un nouvel antiépileptique utile pour de nombreux patients présentant une épilepsie chronique, spécialement chez ceux qui ont des crises partielles, qui représentent en général les épilepsies les plus résistantes et al grande majorité de patients présentant une épilepsie chronique.RESUMEN: Hemos realizado un estudio de largo duración, abierto y doble ciego con vigabatrin (gamma‐vinil‐GABA, GVG), utilizando un diseño paralelo nuevo, en pacientes con epilepsía resistente a tratamiento que recibían solo una o, como máximo, dos drogas antiepilépticas habituales. El estudio se divideó en dos fases. El diseño paralelo incluyó una fase de doble ciego controlada con placebo que redujo el número de pacientes que recibían placebo y permitió la determinacyón de la dosis óptima de GVG para cada paciente antes de iniciar la fase de doble ciego. La primera fase consistió en 6 semanas de observatión basal. En la segunda fase la GVG se añadio a las medicaciones antiépilepticas previas durante un periodo de 8 semanas. Durante las dose primeras semanas de esta fase la dosis de GVG se incrementó semanalmente y después, en ausencia de afectos adversos, se mantuvo con‐stante durante las siguientes 6 semanas. Al final de esta fase abierta se compare la frecuencia de los ataques durante 6 semanas de constante tratamiento, con la frecuencia de ataques en el período basal en cada enfermo. Los pacientes que experimentaron una reducción mayor del 50% en la frecuencia de los ataques durante la fase abierta se definieron como casos que respondieron al tratamiento. Estos casos se incluyeron en una tercera fase doble ciego, durante la cual se clasificaraon aleatoriamente para continuar el tratamiento activo con GVG o para recibir placebo durante 8 semanas. Treinta y tres pacientes se reclu‐taron para el estudio. Treinta y uno de los 33 pacientes completaron la fase inicial. Veinte pacientes alcanzaron una reductión de la frecuencia de uno o más tipos de ataques en más de un 50% y fueron seleccionados para la fase de doble ciego. Veinte pacientes entraron la fase de doble ciego, 10 seleccionados aleatoriamente para continuar la GVG y 10 para el placebo. Diecisiete pacientes completaron esta fase. Los 9 pacientes que recibieron GVG completaron esta fase alcanzando un promedio de 54.7% de reductión de la frecuencia de los ataques, compareándola con la frecuencia basal, en contraste con los 9 pacientes que recibieron placebo que experimentaron un incremento del 18.6% de la frecuencia de ataques compareándola con la fase basal. Esta diferencia entre los dos grupos fue altamente significativa (p > 0.002). Los 17 pacientes que completaron el estudio ciego se siguieron durante 4 años. Para el análisis de frecuencia de ataques, este período se divideó en dos épocas iguales de 6 meses. Se observó un ligero incremento de la frecuencia de ataques en la fase abierta de período largo comparada con la fase abierta inicial, probablemente debido al hecho de que 7 de los 17 pacientes habían tenido una exacerbación de su epilepsía durante la fase doble ciego. Nuestra evidencia confirma que la GVG es una medicatión nueva, vfida para muchos pacientes con epilepsía crónica y especialmente para los que tienen crisis parciales que son, generalmente, los más resistentes a las mayorias de las medicaciones y constituyen gran parte de los enfermos con epilepsía crónica.ZUSAMMENFASSUNG: Bei Patienten mit therapieresistender Epilepsie, die nur ein oder zwei Standard‐Antiepileptika einnahmen, führten wir eine offene, Doppelblind‐Untersuchung mit Vigabatrin (gamma‐vinyl‐Gaba‐GVSG) durch mit einem neuen Paralleldesign. Die Sturdie wurde in vier Phasen eingeteilt. Das Design umfaßte eine paralle Doppelblind‐Placebo‐kontrollierte Phase, durch welche die Anzahl der Patienten mit Placebo verringert werden konnten. Ferner erlaubte es, die optimale Dosis von GVG für jeden Patienten vor Beginn der Doppelblindphase zu ermitteln. Die erste Phase bestand in einer 6 Wochen langen Basisbeobachtung. In der zweiten Phase wurde GVG zu den bisherigen Antiepileptika hinzugegeben über einen Zeitraum von 8 Wochen. Während der ersten zwei Wochen erfolgte eine wöchentliliche Erhöhung der Dosierung, dann, bei Fehlen von Nebenwirkungen, blieb die Medikation für 6 Wochen konstant. Am Ende dieser offenen Phase wurde die Anfallsfrequenz während der letzten 6 Wochen mit der Basisbeobachtung verglichen. Patienten mit einer über 50%igen Verminderung der Anfallsfrequenz jeglichen Anfalls‐typs wahrend der offenen Phase wurden als Responder be‐trachtet. Diese Responder fanden Eingang in die dritte, namlich Doppelblind‐Phase. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder weiterhin GVG oder Placebo für 8 Wochen. 33 Patienten nahmen an der Studie teil, 31 der 33 Patienten beendete die initiale offene Phase. Bei 20 Patienten wurde eine mehr als 50%ige Anfallsreduktion verzeichnet,