Ontogenetic Features of Audiogenic Seizure Susceptibility Induced in Immature Rats by Noise

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Abstract
SUMMARY: Although numerous models are currently used for systematic study of the mechanisms of epileptogenesis in mature brain, few animal models have been developed that allow similar explorations in the developing nervous system. One experimental model of epilepsy supports a premise that perinatal experience can lead to eventual seizure susceptibility, however. Audiogenic seizure (AGS) susceptibility can be induced during a critical developmental period in normal mice by auditory deprivation and therefore by cochlear trauma. We studied the developmental parameters that affect success of both induction and testing of AGS‐susceptibility in the rat. Intense high‐frequency noise exposure was used as the traumatizing agent. The Wistar rat strain used is inherently seizure‐resistant because in >400 trials, untreated rats have never exhibited susceptibility at any age. Although single prolonged exposures to high‐intensity noise were administered to groups of rats at ages between postnatal days (PNDs) 12 and 36, PND 14 was the age when exposure was most likely to result in eventual seizure susceptibility. Furthermore, duration of initial exposure on PND 14 determined the rate of susceptibility when measured 2 weeks later. Accordingly, we noted that single noise exposures at an intensity of 125 dB and ranging between 6 and 10 min in duration induced susceptibility in 100% of rats tested on PND 28; nonetheless, seizures among the rats exposed for 8 min were the most severe. Typically, these seizures began as wild running attacks and were followed by tonic/clonic convulsions. In a third study, we noted that a rat's maturation at the time of testing influenced the rate of susceptibility, regardless of whether the rat had been exposed for 2.5, 4, or 8 min on PND 14. In this regard, PND 28 ontogenetically appeared to be the age of greatest inherent susceptibility. Susceptibility decreased between PND 28 and 36 but remained stable thereafter into adulthood. The age of onset of susceptibility depended (inversely) on the duration of original exposure, not on maturation. Nonetheless, wild running seizure responses are not observed in fewer than 2 days after initial exposure, and tonic/clonic convulsions emerged in not fewer than 3 days. The data suggest there are at least two critically sensitive periods in genesis of AGS susceptibility, one that is specific for induction of susceptibility (PND 14) and one specific for its expression (PND 28). Together, these data strongly support a view that both experiential and maturational factors combine predictably to shape the individual rat's prognosis at specific ages.RÉSUMÉ: Alors que de nombreux modèles sont utilisés actuellement pour l'étude systématique des mécanismes de l'épileptogénèse sur le cerveau adulte, il existe peu de modèles animaux permettant des explorations similaires sur le système nerveux en développement. Cependant, un modèle expérimental confirme la théorie selon laquelle une expérience périnatale peut provoquer une susceptibilité ultérieure aux crises. Il est connu que la susceptibilité aux crises audiogéniques (CA) peut être induite pendant une période critique du développement chez les souris normales par une privation auditive, done par un traumatisme cochléaire. Dans cette étude, les auteurs ont considéré les paramètres développementaux qui affectent le succès d'une induction et d'une mise à l'épreuve d'une susceptibilité aux CA chez le rat. Ils ont utilisé une exposition intense à un bruit de haute fréquence comme agent traumatisant, chez le rat de souche Wistar qui est normalement résistant aux crises, car lors de plus de 400 essais, des rats non traités n'ont jamais manifesté de susceptibilité aux crises quel que soit leur âge. Un bruit de haute intensité a été administré de façon prolongée à des groupes de rats entre 12 et 36 jours après la naissance; les auteurs ont constaté que l'âge de 14 jours était celui auquel cette exposition avait le plus de chance d'entraîner une susceptibilité ultérieure aux crises. Ils ont constatéégalement que la durée de l'exposition initiale à J 14 déterminait le taux de susceptibilité mesuré deux semaines plus tard. Une exposition unique à un bruit à l'intensité de 125 décibels, pour une durée de 6 à 10 minutes, induit une susceptibilité chez 100% des rats testés à J 28; cependant, les crises ont été les plus sévères chez les rats exposés pendant 8 minutes. Les crises commençaient de façon typique par des courses soudaines, elles étaient suivies par des convulsions tonico‐cloniques. Une troisième étude a permis de constater que la maturation du rat au moment des tests influençait le taux de susceptibilité, indépendamment de la durée d'exposition de 2,5, 4 ou 8 minutes à J14. De ce point de vue, J28 était L'âge de susceptibilité maximale. Cette susceptibilité décroissant entre J28 et J36, mais restait stable ensuite jusqu'à l'âge adulte. L'âge d'installation de la susceptibilitéétait inversement dépendant de la durée d'exposition de départ, mais pas de la maturation. Cependant, les crises à type de course ne sont pas observées dans les deux premiers jours après l'exposition initiale, et les crises tonico‐cloniques ne survenaient qu'après au moins 3 jours. Ces résultats suggèrent qu'il existe au moins deux périodes critiques pour la génèse d'une susceptibilité aux CA: la première est spécifique de l'induction de cette susceptibilité, à J14, et l'autre est spécifique de l'expression de cette sensibilité, à J28. Globalement, ces résultats semblent prouver que l'association de facteurs d'expérience et de maturation permet de prédire le pronostic chez le rat, à des âges spécifiques.RESUMEN: Mientras que actualmente se utilizan numerosos modelos para el estudio sistémico de los mecanismos de la epileptogenesis en el cerebro maduro, pocos modelos animales han sido disenados para permitir exploraciones semejantes en el sistema nervioso en desarrollo. Sin embargo un modelo experimental de la epilepsía apoya la premisa de que la experiencia perinatal puede conducir a una eventual suscepcitbilidad para los ataques. Es conocido que la susceptibilidad para ataques audiogénicos (AGS) puede ser inducida durante un período crftico de desarrollo en ratones normales mediante privación auditiva y por tanto trauma co‐clear. El estudio actual observa los parámetros del desarrollo que afectan el éxito de la inductión de la susceptibilidad en la rata y de la medida de los AGS. Como agente traumático se utilizé un ruido intenso de alta frecuencia. Las ratas Wistar utilizadas son especialmente resistentes a los ataques puesto que en más de 400 ensayos las ratas no tratadas nunca mostraron susceptibilidad en ninguna edad. Durante la exposición única prolongada a ruidos de alta intensidad, que fue administrada a grupos de ratas de edades que oscilaban entre los 12 días postnatales (PNDs) y los 36, se encontró que la PND 14 fue la edad en la que la expositión producia una susceptibilidad eventual para los ataques. Además, se descubrió que la duratión de la exposicién inicial a la PND 14 determinó el grado de susceptibilidad cuando se medía varias semanas más tarde. De acuerdo con esto se observó también que las exposiciones únicas al ruido de una intensidad de 125 dB y oscilando entre los 6 y los 10 minutos de duratión, inducían una susceptibilidad en el 100% de las ratas cuando se examinaban en el PND 28. Los ataques entre las ratas estimuladas durante 8 minutos fueron los más severos. Típicamente estos ataques empezaban como carrera desenfrenada y se seguían de convulsiones tónico‐clónicas. En un tercer estudio se observó que la maduración de las ratas en el momento de ser exminadas influenciaba el grado de susceptibilidad sin tener en cuenta si la rata había sido expuesta durante 2.5,4 u 8 minutos en el PND 14. Según este dato el PND 28 parece constituir, ontogenéticamente, la edad de mayor herencia a la susceptibilidad. La susceptibilidad declina entre el PND 28 y 36 pero permanece estable a partir de entonces hasta la edad adulta. La edad de comienzo de la susceptibilidad dependía (inversamente) de la duración de la exposición original y no del grado de maduración. A pesar de esto los ataques de carrera desenfrenada no se observaron por debajo de los días de la exposición inicial. Los ataques tónico/clónicos surgieron por encima de los tres días. Esta informatión sugiere que existen, al menos, dos períodos criíticos en la génesis de la susceptibilidad para los AGS, siendo una de ellas específica para la inductión de la susceptibilidad (PND14) y una y otra específica para su expresión (PND 28). Unida toda esta informatión apoya con fuerza la idea de que los factores de maduración y de experiencia, combinados, dictan la forma de pronóstico de las ratas individualizadas en edades especificas.ZUSAMMENFASSUNG: Während zahlreiche Modelle zur systematischen Untersuchung der Epileptogenese im reifen Gehirn zur Verfügung stehen, sind nur wenige Tiermodelle entwickelt worden, die eine ähnliche Untersuchung beim sich entwickelenden Nervensystem erlauben. Folgendes experimentelles Epilepsiemodell unterstützt, daß perinatale Erfahrung zu einer möglichen Anfallsempfindlichkeit führt. Es ist bekannt, daß die audiogene Anfallsempfindlichkeit bei normalen Mäusen während einer kritischen Entwicklungsphase durch auditorische Deprivation ‐ein cochleäres Trauma ‐hervorgerufen wird. Die vorliegende Untersuchung berücksichtigt die Entwicklungsparameter, die den Erfolg sowohl der Induktion als auch des Testens audiogener Anfallsempfindlichkeit bei der Ratte beeinflußen. Ein starkes Hochfrequenzgeräusch wurde als traumatisierendes Agens benutzt. Der zu dieser Untersuchung benutzte Wistar‐Rattenstamm ist genetisch anfallswiderstandsfähig, da unbehandelte Ratten bei über 400 Versuchen in keinem Alter eine Anfallsempfindlichkeit entwickelten. Rattengruppen wurden in einem Alter zwischen 12 und 36 Tagen einem einzelnen, länger anhaltenden, sehr starken Geräusch ausgesetzt; der 14. Lebenstag war das Alter, an dem eine Geräuschexposition am ehesten zu einer eventuellen Anfallsempfindlichkeit führte. Die Dauer der ursprünglichen Exposition am Tag 14 bestimmte die Rate der Empfindlichkeit 2 Wochen später. Eine Exposition mit einem einzelnen Geräusch von 125 dB zwischen 6 und 10 Min. Dauer führte zu einer 100%igen Anfallsempfindlichkeit am Tag 28. Die Anfälle bei Tieren mit einer 8 Min. dauernden Exposition waren am schwersten. Typischerweise begannen die Anfälle als wildes Herumrennen, gefolgt von tonisch‐klonischen Konvulsionen. In einer dritten Untersuchung wurde gefunden, daß der Reifegrad der Ratte zur Zeit des Tests den Grad der Empfindlichkeit beeinflußte, unabhängig davon, ob die Ratte 2, 5, 4 oder 8 Min. lang an ihrem 14. Lebenstag dem Geräusch ausgesetzt war. Der 28. postnatale Tag erscheint daher ontogenetisch als das Alter mit der größten innewohnenden Anfallsempfindlichkeit. Die Empfindlichkeit nahm zwischen dem 28. und 36. Tag ab und blieb danach bis zum Erwachsenenalter stabil. Das Alter des Beginns der Empfindlichkeit hing invers von der Dauer der ursprünglichen Exposition, jedoch nicht vom Reifegrad ab. Die RennAnfälle wurden frühestens 2 Tage nach der initialen Exposition beobachtet, die tonisch‐klonischen Anfälle entwickelten sich frühestens nach 3 Tagen. Die Daten legen nahe, daß es mindes‐tens zwei kritische sensitive Perioden bei der Entstehung der audiogenen Anfallsempfindlichkeit gibt, wobei eine spezifisch für die Entstehung der Empfindlichkeit (Tag 14) ist und eine für ihre Auftreten (Tag 28). Die Daten unterstützen die Ansicht, daß sowohl experimentelle als such Reifefaktoren in vorhersagbarer Weise zu einer induviduellen Prognose bei bestimmten Leben‐saltern zusammenwirken.