Genetic properties of substituted derivatives of N‐methyl‐4‐aminoazobenzene in relation to azo‐dye carcinogenesis

Publisher Website
Google Scholar
Abstract
A comparative genetic study was undertaken with structurally related N‐methyl‐4‐aminoazobenzenes of varied chemical reactivities and carcinogenicities, including the parent N, N‐dimethyl azo dye (butter yellow) and model compounds of its suspected metabolites. The mutagenic activity of each compound was examined with respect to the specific effects on the heterochromatic bobbed (bb) and Minute (M) loci, relative to general mutability as indicated by the overall response of the X‐chromosome (recessive lethals and visibles) in the same treated genome. The intrinsically non‐reactive compounds, such as the parent dye and its 3′‐methyl derivative, were inactive with respect to the general X‐chromosome mutations (mainly euchromatic genes) and the large heterochromatic M deletions, but were decisively active on the r‐RNA sites (yielding bb's), particularly in mature sperm. The N‐substituted reactive derivatives (amino‐oxy esters and chloroethylamines) were effective to various degrees for all mutational classes, but the reactivation of the ring methyl groups–as with the 3′‐chloromethyl compound–proved to be mutagenically ineffective. Differential mutagenic effects were discernible among the tested azo dyes, with respect both to the affected genes and to the response of the germ cell stages. However, a close similarity occurred between the mutational spectra of the parent azo dye and its N‐benzoyloxy ester, both exerting maximal activity on the bb loci in mature sperm. This is in line with the biochemical evidence that metabolic activation of azo dyes probably proceeds via the formation of amino‐oxy esters. The mutagenic activity and/or selectivity on the bb loci among the tested azo dyes appeared to be correlated with their carcinogenic potential. Specificity for these genes occurred with the hepatocarcinogenic parent dye and its 3′‐methyl derivative, and a high level of selectivity for these sites was also manifested by the N‐benzoyloxy ester which could be regarded as a precursor of the N‐hydroxy intermediate metabolite. The chloroethylamino derivatives produced a level of bb selectivity compatible with their possible in vivo conversion to alkylating carcinogens. The genetic properties of the azo dyes were similar to those of other aromatic amines with comparable oncological activities and were in harmony with the concept that molecular deletions within the r‐RNA loci might be significant in cancer initiation. Propriétés génétiques des dérivés substltués du N‐methyl‐4‐aminoazobenzène et carcinogénèse due aux colorants AZïues Une étude comparative a été entreprise avec des N‐méthyl‐4‐aminoazobenzènes structurellement apparentés, ayant des carcinogénicités et des réactivités chimiques variées, notamment le colorant azoïque initial N, N‐diméthyl (jaune beurre) et les modèles des composés qui sont sans doute ses métabolites. L'activité mutagène de chaque composé a été étudiée d'après ses effets spécifiques sur les loci hétérochromatiques Minute (M) et bobbed (bb), sous l'angle de la mutabilité générale indiquée par la réponse globale du chromosome X (visibles et léthaux récessifs) dans le měme génome traité. Les composés intrinsèquement dépourvus de réactions, tels que le colorant initial et son dérivé 3′‐méthyl, n'ont aucune action sur les mutations générales du chromosome X (principalement des gènes euchromatiques) et les grandes délétions hétérochromatiques M, mais ont un effet net sur les sites de l'ARN‐r (qui produisent des loci bb), notamment dans le sperme mǔr. Les dérivés réactifs où N est substitué (amino‐oxy esters et chloroéthylamines) agissent à des degrés variables pour tous les types de mutations, mais la réactivation des groupes à cycle méthylé s'est avérée inefficace au point de vue mutagène, comme cela s'est produit avec le composé 3′‐chlorométhyl. Des effets mutagènes différents ont pu ětre observés avec les colorants azoïques testés, aussi bien en ce qui concerne les gènes affectés que la réponse des cellules germinates selon leur stade de croissance. Toutefois, une analogie étroite a été observée entre les spectres mutationnels du colorant azoïque initial et de son ester N‐benzoyloxy, qui exercent tous deux une activité maximale sur les loci bb dans le sperme mǔr. Cela concorde avec la constatation biochimique selon laquelle l'activation métabolique des colorants azoïques se fait probablement grǎce à la formation d'un amino‐oxy ester. L'activité mutagène et/ou la sélectivité des divers colorants azoïques testés qui s'exerce sur les loci bb semble ětre liée à leur pouvoir carcinogène. On a observé une spécification à l'égard de ces gènes avec le colorant initial hépatocarcinogène et son dérivé 3′‐méthyl, et on a constaté un degré élevé de sélectivité pour ces sites avec l'ester N‐benzoyloxy, qui pourrait ětre considéré comme un précurseur du métabolite intermédiaire N‐hydroxy. Les dérivés chloroéthylamino ont un niveau de sélectivité pour les loci bb qui est compatible avec leur éventuelle conversion in vivo en carcinogènes alcoylants. Les propriétés génétiques des colorants azoïques sont analogues à celles d'autres amines aromatiques ayant des activités oncologiques comparables et concordent avec le fait que les délétions moléculaires dans les loci de l'ARN‐r pourraient ětre importants pour la cancérogenèse.

This publication has 21 references indexed in Scilit: