Phenobarbital-induced alterations of bile acid metabolism in cases of intrahepatic cholestasis

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Abstract
Bile acid profiles from plasma and urine of six patients suffering from intrahepatic cholestasis were studied before and during treatment with phenobarbital. All patients responded to this treatment by decreasing their plasma bile acid levels. Using gas chromatographic and mass spectrometric methods for separation and identification of the bile acids, especially the occurrence of major atypical bile acids was quantitatively evaluated. The plasma bile acid lowering effect of phenobarbital in intrahepatic cholestasis can be partly explained by an increased formation of tetrahydroxylated bile acids, which are rapidly excreted by renal pathways. These tetrahydroxylated bile acids, present as nonsulfated compounds, have high renal excretory flow rates exceeding those of bile acid sulfates. Their enterohepatic circulation, however, seems to be low, since only small amounts of tetrahydroxylated bile acids can be found in bile. It is mainly the 1- and 6-hydroxylation that is stimulated by phenobarbital. The exact site of formation of tetrahydroxylated bile acids, however, is still unknown. These findings may provide a rationale for the institution of a phenobarbital treatment in cases of intrahepatic cholestasis. Bei sechs Patienten mit intrahepatischer Cholestase wurden Gallensäurenprofile in Plasma und Urin vor und während einer Behandlung mit Phenobarbital untersucht. Alle Patienten sprachen auf diese Therapie mit einer Senkung der Plasmagallensäurenspiegel an. Unter Einsatz gaschromatografischer und massenspektrometrischer Methoden wurde besonders das Vorkommen atypischer Gallensäuren quantitativ zu erfassen versucht. Bei Berücksichtigung des Vorkommens atypischer Gallensäuren kann der Effekt des Phenobarbitals auf eine verstärkte Bildung tetrahydroxylierter Gallensäuren, welche rasch über die Nieren ausgeschieden werden, zurückgeführt werden. Diese tetrahydroxylierten Gallensäuren, welche im Urin als nicht sulfatveresterte Substanzen vorliegen, zeigen höhere renale exkretorische Durchflußgeschwindigkeiten als Gallensäurensulfate. Dagegen scheint ihre enterohepatische Zirkulation geringfügig zu sein, da nur geringe Anteile an der Gallensäurenfraktion der Galle gefunden werden. Phenobarbital stimuliert hauptsächlich die 1- und 6-Hydroxylierung. Der Ort der Bildung der tetrahydroxylierten Gallensäuren kann jedoch noch nicht sicher festgelegt werden. Die vorliegenden Befunde lassen den Einsatz von Phenobarbital bei Vorliegen von intrahepatischen Cholestasen als sinnvoll erscheinen.

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