A Prospective Study of Infantile Spasms: Clinical and Therapeutic Correlations

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Abstract
Summary: Of 363 infants with infantile spasms (IS) admitted into our hospital during an 18‐year period, 286 were closely followed for at least 6 years and form the basis of this report. These patients were divided into symptomatic (165 cases) or cryptogenic (121 cases) groups. The cryptogenic group consisted of patients exhibiting no etiological clues and in whom development until the onset of the disorder was normal, even if some had mild impurities in their previous biography. We did not use the “doubtful subgroup” proposed by others for infants with no known etiology but with definite previous psychomotor delay. Close monitoring of ictal phenomena confirmed the latter variability and strengthened the view that IS should not be classified as a distinct seizure pattern. No statistically significant clues for etiology or prognosis were offered by the analysis of prevailing seizure patterns or frequency. Etiologies in the symptomatic group were subsumed within pre‐, peri‐, and post‐natal periods. Asphyctic events predominated in this series. Dysgenetic, infectious, metabolic, and hemorrhagic factors were almost equally represented, except for the first, which was found somewhat more frequently. That postimmunization reactions may be one cause of IS was not considered sufficiently documented. A gender predominance (♀: ♂= 2:1) occurred within the symptomatic group only. No significant genetic trends could be revealed after excluding those disorders that themselves carry clear genetic implications. Age of onset was earlier than in most reports because we corrected for true concep‐tional age. When this was done, onset of IS below 3 months carried a more unfavorable prognosis (p < 0.001). As expected, the presence of preceding neurological impairment resulted in worse outcome. Infants who had typical hypsarrhythmic EEG at the onset of IS fared better than those with atypical EEG (p < 0.02). While bacterial infections usually aggravated the condition, viral ones seemed to temporarily ameliorate it. On a short‐term follow‐up (10 months from onset treatment), the hypsarrhythmic pattern may disappear in both groups regardless of therapies, but on a long‐term basis (6 years), the EEG evolution showed no statistically clear correlations with early therapies. The evolution into other seizure patterns also appeared independent of therapies. In our series less than a quarter eventually developed the Lennox‐Gastaut syndrome. Controlled therapeutic protocols were adopted in an effort to resolve ongoing controversy about optimal treatment. Both groups were maintained, thoughout the therapeutic trial, on either antiepileptic drugs, on oral steroids alone, or on nonsynthetic ACTH alone, the latter followed in one subgroup by oral steroids also. Dosages were based on body surface or weight. Whenever cross‐over or a change in the initial therapeutic regimen became necessary, the case was eliminated from the study. Clinical and laboratory tests were obtained at prefixed periods of time. For the short‐term assessment both cohorts were included. No statistical difference emerged between the controlled therapeutic regimens, each of the latter causing amelioration or not, except for a trend favoring the ACTH treatment. To establish long‐term effects (6 years) it was felt that only the more homogenous cryptogenic group would allow valid conclusions. The latter indicated that cases treated with nonsynthetic ACTH fared better than those treated with antiepileptic drugs or with oral steroids alone. This more favorable outcome included a lower incidence of later epilepsy (p < 0.05) and better psychomotor status (p < 0.025 to p < 0.05). Evolution of EEG and of motor‐sensory deficits did not appear to be significantly influenced. Babies started on ACTH within a month from onset of IS fared better than those in whom ACTH therapy was delayed (p < 0.01). These results also suggest that the effects of nonsynthetic ACTH may in part be independent of Cortisol release, through some direct influence upon the CNS.RÉSUMÉ: Parmi 363 nourrissons hospitalisés pour des spasmes infantiles (IS) sur une période de 18 ans, 286 suivis pendant au moins 6 ans forment le matériel de cette étude. lis ont été divisés en 165 cas symptomatiques et 121 cas cryptogénétiques. Les IS ne peuvent pas être considers comme un “pattern” critique univoque puisqu'une observation minutieuse des crises montre leur polymorphisme, qui n'a D'ailleurs pas de signification étiologique ou pronostique, non plus que la fréquence des crises. Dans le groupe symptoma‐tique L'étiologie la plus fréquente est D'ordre anoxique. Viennent ensuite L'étiologie dysgénétique, puis, avec une fréquence à peu prés égale, les étiologies infectieuses, métaboliques, hémorragiques. En dehors des affections génétiques connues, aucun facteur génétique particulier n'est apparu. L'étiologie post‐vaccinale n'apparaissait pas comme suffisamment documentée. Une prédominance de garçons (2 pour une fille) n'a été trouvé que dans le groupe symptomatique. L'âge de début (âge conceptionnel vrai) avant 3 mois et L'exis‐tence D'anomalies neurologiques avant le début des spasmes entratnaient un pronostic plus defavorable (p < 0.001 pour L'âge de début). Use hypsarythmie typique sur les tracés EEG au debut avait un meilleur prognostic qu'un tracé atypique (p < 0.02). Dans les 10 mois suivant le début du traitement, quel qu'il soit, L'hypsarythmie pouvait disparaftre dans les 2 groupes. Mais à long terme (6 ans) L'évolution EEG et L'évolution vers D'autres types de crises apparaissaient indépendantes des traitements utilisés au début. Moins D' 1/4 des cas ont présenté ensuite un syndrome de Lennox‐Gastaut. Des protocoles thérapeutiques con‐trôlés ont été adoptés pour essayer de trancher la controverse à propos du traitement. Médicaments antiépileptiques, corticoídes oraux, ACTH non synthétique, seule ou associée aux cortioídes oraux, ont ete donnes, a des doses calculées selon la surface corporelle ou le poids, sous surveillance clinique et biologique régulière. L'évolution des résultats à court terme n'a fait apparaítre aucune difference statistique entre les différents traitements contrôlés, en dehors D'une tendance favorable pour L'ACTH. L'évaluation des effets a long terme (6 ans) a été faite seulement sur le groupe cryptogénétique. Les cas traités par ACTH seule ont eu une évolution meilleure que les autres: incidence plus faible D'épilepsie ultérieure (p < 0.05) et meilleur développement psychomoteur (de p < 0.025 a p < 0.05) sans différence significative des tracés EEG ni des déficits sensori‐moteurs. Un traitement précoce (délai ein wohldefiniertes Anfallsbild angesehen werden sol‐lten. In der symptomatischen Gruppe wurde zwischen einer präperi‐ und postnatalen Ätiologie unterschieden. Asphyktische Zustände herrschten in dieser Serie vor. Infektiöse, metabolische und hämor‐rhagische Faktoren waren fast gleichermaßen reprasentiert, eine Dyskinesie wurde etwas häufiger gefunden. Die Annahme, daß BNS‐Krämpfe eine Folge von Impfungen sein könnten, konnte wegen un‐genügender Dokumentation nicht weiter verfolgt werden. Nur in der symptomatischen Gruppe fand sich eine Knabenwendigkeit (Jungen:Mädchen = 2:1). Nachdem Erkrankungen als Ursachen der BNS‐Krämpfe ausgeschlossen waren, die genetisch bedingt sind, fand sich kein Hinweis auf genetische Faktoren fur die Entstehung der BNS‐Krämpfe. Das Alter bei Krankheitsbeginn liegt etwas früher als in den meisten Berichten, da wir auf das Konzeptionsalter zurück‐rechneten. Nach dieser Korrektur zeigten BNS‐Krämpfe mit einem Beginn in den ersten 3 Leben‐smonaten eine ungünstigere Prognose (p < 0,001). Wie zu erwarten, war die Prognose schlechter bei neurologischer Vorschädigung. Kinder mit typis‐cher Hypsarrhythmie im EEG bei Beginn der BNS‐Krämpfe schnitten besser ab als solche mit atypis‐chem EEG (p < 0,02). Wahrend bakterielle Infek‐tionen den Zustand gewOhnlich verschlimmerten, schienen virale ihn vortlüergehend zu verbessern. Bei kurzzeitiger Verlaufsbeobachtung (10 Monate nach Behandlungsbeginn) kann die Hypsarrhythmie in beiden Gruppen unabhangig von der Therapie ver‐schwinden; bei längerer Beobachtung (6Jahre) zeigt die EEG‐Entwicklung keine statistisch signifikante Korrelation zur Frühbehandlung. Auch der Übergang in andere Anfallsmuster schien unabhängig von der Therapie zu sein. In unserer Serie entwickelte weniger als ein Viertel ein Lennox‐Gastaut‐Syndrom. Wir verwendeten kontrollierte therapeutische Protokolle um zu versuchen, die Kontroverse über die optimale Behandlung zu schlichten. Beide Gruppen erhielten wahrend des Versuchs entweder Antiepileptika oder orale Steroide alleine oder nur ein nicht synthetisches ACTH. Eine Untergruppe der letzteren erhielt anschlieBend auch orale Steroide. Die Dosierung richtete sich nach der Körperoberfläche oder dem Gewicht. Ein notwendiger Wechsel des initialen Therapie‐plans führte zur Eliminierung aus der Studie. Klinische und Laboruntersuchungen erfolgten in den festgesetzten Intervallen. Für die Kurzzeitbehandlung wurden beide Kohorten berücksichtigt. Es ergaben sich keine statistischen Differenzen hinsichtlich der kontrollierten Therapieplane, beide führten zur Besserung oder nicht, ein Trend schien das ACTH zu favorisieren. Fur die Langzeitbeurteilung (6 Jahre) wurde die mehr homogene, kryptogene Gruppe alleine verwendet. Es zeigte sich, daß Patienten mit nicht synthetischem ACTH besser abschnitten als solche mit Antiepileptika oder oralen Steroiden alleine. Dieses günstige Ergebnis bezog sich auf eine geringere Häufigkeit späterer epileptischer Anfalle (p < 0,05) und eine günstigere psychomotorische Entwicklung (p < 0,025 bis p < 0,05). Die EEG‐Entwicklung und das Aufholen sensomotorischer Defizite schienen nicht signifikant beeinflusst. Säuglinge, die ACTH innerhalb eines Monats von Krankheitsbeginn erhielten, schnitten besser ab als die, in denen die ACTH‐Therapie verzogert begann (p < 0,01). Diese Ergebnisse lassen vermuten, daB die Wirkungen nicht synthetischen ACTHs teilweise unabhangig von der Freisetzung von Cortisol geschehen, wohl aber durch direkte Beeinflussung des ZNS.