Pharmacological Studies on Lamotrigine, A Novel Potential Antiepileptic Drug

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Abstract
Summary: Lamotrigine (LTG) [3,5‐diamino‐6‐(2,3‐dichlorophenyl)‐1,2,4‐triazine] is a novel anticonvulsant chemically unrelated to current antiepileptic drugs and with a pharmacological profile similar to that of phenytoin. The effect of LTG has been compared with that of phenytoin, on the release of endogenous amino acids and radiolabelled acetylcholine evoked by veratrine or potassium, from slices of rat cerebral cortex in vitro. Both veratrine and potassium evoked a marked release of glutamate and γ‐aminobutyric acid (GABA), with a more moderate release of aspartate. LTG inhibited veratrine‐evoked release of glutamate and aspartate, with ED50 values of 21 μM for both amino acids, but LTG was less potent in the inhibition of GABA release (ED50= 44 μM). At concentrations up to 300 μM, LTG had no effect on potassium‐evoked amino acid release or on spontaneous release. Also, LTG was some five times less potent in the inhibition of veratrine‐evoked [3H]acetylcholine release (ED50= 100 μM) than in glutamate or aspartate release. The total lack of effect of LTG on potassium‐evoked release and the potent effect on veratrine‐evoked release (at concentrations found in rat brain after anticonvulsant doses) strongly suggest that LTG acts at voltage‐sensitive sodium channels to stabilise neuronal membranes and inhibit transmitter release, principally glutamate. The role of glutamate in the aetiology of epilepsy is discussed.RESUME: La lamotrigine (3,5‐diamino‐6‐{2,3‐dichlorophenyl}‐1,2,4 triazine) (LTG) est un nouvel anticonvulsivant, de structure originale par rapport aux medications antiépileptiques connues, avec un profil pharmacologique proche de celui de la phénytoïne. Nous avons comparé l'effet de la LTG et de la phénytoïne sur la libération d'acides aminés endogènes et de 3H‐acétylcholine entraǐnée par la vératrine ou le potassium, sur des lames de cortex cérébral de rat in vitro. La vératrine et le potassium ont entraǐné une nette libération de glutamate et de GABA, une libération plus faible d'aspartate. La LTG inhibe la libération de glutamate et d'aspartate post‐vératrine avec une DE‐50 de 21 μM pour les 2 acides aminés, mais s'est montrée moins active dans l'inhibition de la libération du GABA (DE‐50 = 44 μM). A toutes les concentrations, jusqu'à 300 μM, la LTG n'a pas eu d'effet sur la libération spontanée ou induite par le potassium. La LTG s'est également montrée environ 5 fois moins efficace dans l'inhibition de la libération de 3H acétylcholine après vératrine (DE‐50 = 100 μM) que dans celle du glutamate ou de l'aspartate. L'absence totale d'effet de la LTG sur la libération après potassium et l'effet important sur la libération après véralrine (à des concentrations cérébrales anticonvulsivantes chez le rat) suggèrent que la LTG agit au niveau des canaux sodium sensibles au voltage, en stabilisant les membranes neuronales et en inhibant la libération des transmetteurs, principalement du glutamate. Le rǒle du glutamate dans l'étiologie de l'épilepsie est discuté.RESUMEN: La lamotrigina [LTG; 3,5‐diamino‐6‐(2,3‐diclorofenil)‐1,2,4‐triazina es un anticonvulsivante nuevo que no está relacionado quimicamente a las medicaciones antiepilépticas usuales y que tiene un perfil farmacológico semejante a la fenitoína. El efecto de la LTG ha sido comparado con la fenitoína, en su capacidad de liberar aminoácidos endógenos y acetilcolina radiomarcada, liberación evocada por la veratrina o el potasio en secciones de la corteza cerebral de la rata in vitro. Ambos compuestos, la veratrina y el potasio, evocaron una considerable liberación de glutamato y GABA y una más moderada liberación de aspartato. La LTG inhibió la liberación de glutamato y aspartato evocada por la veratrina con ED50s de 21 μM para ambos aminoácidos pero fue menos potente en la inhibición de la liberación de GABA (ED50= 44 μμM). En concentraciones de hasta 300 μM, la LTG no produjo ningún efecto en la liberación de aminoácidos producida por el potasio ni en la liberación espontánea. También la LTG fue 5 veces menos potente en la liberación de la acetilcolina producida por la veratrina [3H] (ED50= 100 μM) que en la liberación de glutamato o aspartato. La falta total de efecto de la LTG sobre la liberación evocada por el potasio y el efecto potente sobre la liberación evocada por la veratrina (en concentraciones encontradas en el cerebro de la rata después de dosis anticonvulsivas) firmemente sugiere que la LTG actúa sobre los potenciales de sodio voltaje‐sensibles estabilizando las membranas neuronales e inhibiendo la liberación de trasmisores, principalmente el glutamato. SE discute el papel que juega el glutamato en la etiología de la epilepsia.ZUSAMMENFASSUNG: Lamotrigin (LTG; 3,5‐Diamino‐6‐(2,3‐Dichlorphenyl‐1,2,4‐Triazin) ist ein neues Antikonvulsivum, das chemisch keine Beziehung zu den bekannten Antiepileptika aufweist. Sein pharmakologisches Profil ähnelt dem Phenytoin. Die Wirkung des LTG wurde mit Phenytoin hinsichtlich der Freisetzung endogener Aminosäuren und radioaktiv markierten Acetylcholins durch Veratrin oder Kalium aus Schnitten des zerebralen Kortex der Ratte in vitro verglichen. Sowohl Veratrin als auch Kalium verursachen eine deutliche Freisetzung von Glutamat und Gaba zusammen mit einer mäßigen Freisetzung von Aspartat. LTG inhi‐biert die durch Veratrin ausgelöste Freisetzung von Glutamat und Aspartat mit einer ED50 von 21 μmol für beide Aminosäuren. LTG war aber weniger wirkungsvoll, die Gaba‐Freisetzung (ED50= 44 μmol) zu inhibieren. In Konzentration bis 300 μmol hatte LTG keine Wirkung auf die Kalium‐evozierte Freisetzung von Aminosäuren oder auf die spontane Freisetzung. Außerdem war LTG etwa fünfmal weniger wirkungsvoll, die 3H Acethylcholin Freisetzung (ED50= 100 μmol) zu inhibieren, als die Glutamat‐ oder Aspartat‐Freisetzung. Die völlige Wirkungs losigkeit von LTG auf die Kalium‐evozierte Freisetzung und die deutliche Wirkung auf die Veratrin‐evozierte Freisetzung (bei den Konzentrationen, die im Rattengehirn nach antikonvulsiven Dosen gefunden werden) läßt deutlich vermuten, daß LTG seine Wirkung auf die spannungssensiblen Natriumkanäle entfaltet, um neuronale Membrane zu stabilisieren und die Transmitter‐freisetzung, besonders des Glutamats zu verhindern. Die Rolle des Glutamats in der ätiologie der Epilepsie wird diskutiert.