Clinical Study of Oral Administration of DN‐1417, a TRH Analog, in Patients with Intractable Epilepsy

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Abstract
Summary: An open dose‐finding trial of orally administered DN‐1417 was undertaken to investigate dose, efficacy, and adverse reactions. One hundred ninety patients, with epilepsy resistant to conventional drug treatment, were randomly allocated to two treatment groups of low dose (20 mg/day for adult) and high dose (80 mg/ day for adult). Medication was given while fasting, once a day, for 8 weeks. If at the end of the first 4‐week treatment period the patient had a satisfactory response, the dose was doubled. Patient response was assessed by global improvement rating (GIR) based on changes in seizure frequency, EEG findings, and nonparoxysmal clinical manifestations. The responses assessed by GIR was “slightly to markedly improved” in 48% of the patients with low‐dose treatment and 55% with high‐dose treatment. There was no clear dose‐related difference between the two treatments. In patients with Lennox‐Gastaut syndrome having no history of West syndrome, the rate of response assessed by GIR was found to be slightly dose‐related (low dose, 61%; high dose, 73%). RESUMEN Para investigar las dosis, eficacia y reacciones adversas de la administración oral de la DN‐1417 se ha realizado un ensayo abierto. Ciento noventa pacientes con epilepsyía resistente a trat‐amientos médicos convencionales fueron colocados aleatoria‐mente en dos grupos de tratamiento con dosis bajas (20 mg/dia para adultos) y dosis altas (80 mg/dia para adultos). La medica‐ción se administeró en ayunas en una dosis diaría durante ocho semanas. Si al final de las primeras cuatro semanas el paciente mostraba una respuesta satisfactoria se doblaba la dosis. La respuesta de los pacientes se determin6 teniendo en cuenta los niveles de majorfa global (GIR) basados en los cambios de la frecuencia de ataques, los hallazgos en el EEG y las manifesta‐ciones clínicas no paroxísticas. La respuesta, determinada segn los GIR, fue “de ligera o clara mejorfa” en el 48% de los enfer‐mos con dosis bajas y en el 55% con dosis altas. No se encon‐traron diferencias claras relacionadas con la dosis entre los dos tratamientos. En pacientes con sfndrome de Lennox‐Gastaut sin historia de síndrome de West, el nivel de las respuestas deterlyünaHas por los GIR mostró una ligera relación con las dosis (dosis bajas: 61%; dosis altas: 73%) RÉSUMÉ Les auteurs ont pratiqué un essai ouvert de fixation de dose pour administration orale de DN‐1417, afin évaluer la dose, efficacité‘ et les effets adverses. 190 patients présentant une epilepsie résistant aux traitements conventionnels ont été répartis au hasard entre deux groupes, le premier à bas dosage (20 mg/j pour un adulte), autre à haute dose (80 mg/jour pour un adulte). Le medicament était donnéà jeun une fois par jour pendant 8 semaines. Si à la fin des 4 premières semaines de traitement le patient présentait une réponse non satisfaisante, la dose était doublée. La réponse au traitement a étéévaluée par une mesure améelioration globale (MAG) fondée sur la modification de fréquence des crises, les caractéristiques EEG et existence de manifestations cliniquement paroxystiques. La réponse, selon le MAG était “légèrement ou nettement positif’ chez 48% des patients à basses doses et à 55% des patients à hautes doses. Il n'y avait pas de différences nettes liées a la dose entre les deux types de traitements. Chez les patients présentant un syndrome de Lennox‐Gastaut, sans antécédent de syndrome de West, le taux des réponses selon le MAG été jugé dose‐dépendant (dose basse: 61%, dose élevée: 73%). ZUSAMMENFASSUNG In einer offenen Dosis‐Such‐Studie von oral verabreichtem DN 1417 sollten Dosis, Wirkung und Nebenwirkungen ermittelt werden. 190 Patienten mit einer gegenuber üblicher Medikation therapieresistenten Epilepsie wurden randomisiert zwei Gruppen zugeteilt, mit niedriger Dosis (20 mg/Tag für Erwachsene) und hoher Dosis (80 mg/Tag für Erwachsene). Die Medikation wurde einmal täglich nüchtern über 8 Wochen gegeben. Zeigte sich nach den ersten vier Behandlungswochen ein befriedigender Erfolg, so wurde die Dosis verdoppelt. Die Einschätzung der Gesamtbesserung (GIR) stützte sich auf Veränderung der An‐fallsfrequenz, EEG‐Befund und nichtparoxysmalen klinischen Zeichen. Bei 48% der Patienten mit niedriger Dosis wurde an‐hand der GIR eine leichte bis deutliche Besserung und bei 55% mit hoher Dosis festgestellt. Es ergab sich kein klarer dosisab‐hangiger Unterschied zwischen den beiden Behandlungen. Bei Patienten mit Lennox‐Gastaut‐Syndrom ohne vorangegangenes West‐Syndrom fiel die GIR‐Beurteilung leicht dosisabhängig aus. Niedrigdosis 61%, Hochdosis 73% Besserung.