On the mechanism of lanthanide-induced liver toxicity

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Abstract
The intravenous injection of the lighter lanthanide ions Pr(III), Nd(III), and Sm(III) in doses of 35 μmoles/kg inhibits, and isoosmolar doses of the heavier lanthanide ions Gd(III), Dy(III), and Er(III) stimulate rat liver nuclear in vitro RNA synthesis catalyzed by RNA polymerase B 24 h after their application, while nuclear RNA synthesis, catalyzed by RNA polymerase A, was inhibited by the same isoosmolar doses of Pr(III), Nd(III) and not influenced by Sm(III), Gd(III), Dy(III), or Er(III). The effect of in vivo applied Pr(III) and Nd(III) on rat liver in vitro nuclear RNA synthesis shows a similar time- and dose-dependent pattern. The decreased rat liver nuclear in vitro RNA synthesis 24 h after intravenous injection of Pr(III) as well as after Nd(III) was accompanied by a decreased nuclear in vitro 3H-acetate uptake by the chromatin-bound histone fractions, F 2a2, F 3, and F 2a1. At the same time after the Pr(III) injection, the capacity and number of initiation sites of the rat liver nuclear template for homologous nuclear RNA polymerases, prepared from control rat liver nuclei, was lower than the corresponding control template. A decreased activity of endogenous free nuclear RNA polymerases, as determined with the aim of the synthetic poly(dA-dT) template 24 h after Pr(III), may further contribute to the decreased nuclear RNA synthesis. The results indicate a primary ionic size-correlated interference of lanthanides with the nuclear control mechanisms of RNA synthesis. Intravenös applizierte Dosen von 35 μMol Praseodymium(III), Neodymium(III) und Samarium(III) führen nach 24 Std zu einer Hemmung, isoosmolare Dosen von Gadolinium(III), Dysprosium(III) und Erbium(III) dagegen zu einer Steigerung der RNS-Polymerase B-Aktivität in isolierten Rattenleberzellkernen. Die RNS-Polymerase A-Aktivität wurde durch dieselben isoosmolaren Dosen von Praseodymium(III) und Neodymium(III) gehemmt, dagegen durch Samarium(III), Gadolinium(III), Dysprosium(III) und Erbium(III) nicht beeinflußt. Der Einfluß der in vivo verabreichten Lanthanide Praseodymium(III) und Neodymium(III) auf die RNS-Synthese der Rattenleber zeigte einen ähnlichen zeit- und dosisabhängigen Verlauf. Die Hemmung der nuklearen RNS-Synthese in der Rattenleber 24 Std nach intravenöser Injektion von 35 μMol Praseodymium(III) und Neodymium(III) ist mit einer verminderten nuklearen in vitro-Azetylierung der chromatin-gebundenen Histon-Fraktionen F 2a2, F 3, F 2a1 verbunden. Zur gleichen Zeit nach der Praseodymium(III)-Injektion ist die Kapazität und die Anzahl der Initiationsstellen der Rattenleber-Zellkern-Matrize für homologe nukleare RNS-Polymerasen geringer als die einer entsprechenden Zellkern-Matrize von Kontrollratten. Weiterhin wurde 24 Std nach der Injektion von Praseodymium(III) eine verminderte Aktivität endogener, freier nuklearer RNS-Polymerasen gemessen. Die Ergebnisse zeigen eine ionenradiusabhängige Interferenz der Lanthanide mit den Kontrollmechanismen der Leberzellkern-RNS-Synthese.

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