Differential Effects of Adenosine Analogs on Amygdala, Hippocampus, and Caudate Nucleus Kindled Seizures

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Abstract
Summary: This study explored the anticonvulsant effects of adenosine analogs at the focus of seizures kindled from various brain structures. Chemitrodes were implanted in the amygdala (AM), hippocampus (HIPP), or caudate nucleus (CN) of Long-Evans rats and electrically stimulated once daily until fully generalized seizures appeared (i.e., kindled). Once kindled, various doses (0.001-0.5 |i.g/0.5 |xl) of the adenosine analogs, L-phenylisopropyladeno-sine (L-PIA), Af-ethylcarboximidoadenosine (NECA) or vehicle were injected into the seizure focus 5 min prior to electrical stimulation. The afterdischarge (AD) and behavioral seizure stages were measured. L-PIA had potent anticonvulsant effects when injected directly into the kindled seizure focus in the AM, HIPP, or CN. NECA effects were statistically significant only in CN-kindled seizures. The regional differences in efficacy of the two adenosine analogs suggest that L-PIA, an Al adenosine subtype agonist, may exert its effects through Al adenosine receptors in the AM, HIPP, and CN, where Al binding has been demonstrated, whereas NECA, an A2 adenosine receptor agonist, may only be maximally effective in the CN where A2 adenosine binding sites are located. RÉSUMÉ Cette étude explore les effets anticonvulsivants des analogues de l'adénosine sur le foyer de crises obtenues par embrasement de différentes structures cérébrales. Des électrodes chimiques ont été implantées dans l'amygdale, 1'hippocampe ou le noyau caudé de rats Long-Evans et stimulées électriquement jusqu'à l'apparition de crises généralisées (embrasement). Après obtention de l'embrasement, différentes doses (0.001 à 0.5 μg/0.5 μl) d'analogues de l'adénosine, la L-phénylisopropyladénosine (L-PIA) et la N-éthylcarboximidoadénosine (NECA) ou le solvant ont été njectées au niveau du foyer épileptique 5 minutes avant la stimulation électrique. Nous avons mesuré la post-décharge et les étapes du comportement critique, la L-PIA présente une activité anticonvulsivante puissante lorsqu'elle est injectée directe-ment dans le foyer épileptique embrasé au niveau de l'amygdale, de 1'hippocampe ou du moyau caudé. La NECA n'a eu d'effet significatif que pour les crises par embrasement au niveau du noyau caudé. Les différences régionales dans l'efficacité des 2 analogues de l'adénosine suggèrent que la L-PIA, qui est un agoniste de l'adénosine du sous-type Al, exerce ses effets par le biais des récepteurs Al de l'adénosine au niveau de l'amygdale, de l'hippocampe et du noyau caudé, structures dans lesquelles l'existence d'une liaison de l'adénosine a été démontrée, tandis que la NECA, qui est un agoniste des récepteurs A2 de l'adénosine, peut n'avoir son efficacité maximale qu'au niveau du noyau caudé, où se trouvent les récepteurs A2 de l'adénosine. RESUMEN En este estudio se han détérminado los efectos anticonvulsives de los análogos de adenosina sobre el foco de ataques con-dicionados (kindled) de varias estructuras cerebrales. Se im-plantaron electrodos químicos en la amígdala, hipocampo o núcleo caudado de ratas Long-Evans y se estimularon eléctricamente, una vez diaria, hasta que presentaron ataques generalizados completos (es decir, kindled). Una vez condicionadas, varias dósis de los análogos de adenosina L-feniliso-propiladenosina (L-PIA) y N-etilcarboximidoadenosina (NECA) (0.001-0.5 μg/0.5 μ.1) o del vehículo correspondiente fueron inyectadas en el foco 5 minutos antes de la estimulación eléctrica. Se midieron las postdescargas y las características de los ataques en diversos estadíos. La L-PIA mostró un efecto anticonvulsivante potente caundo se inyectaba directamente enel foco de ataques condicionados (kindled) en la amígdala, el hipocampo y el núcleo caudado. Los efectos de la NECA fueron significativos, estadísticamente, solamente sobre los ataques condicionados del núcleo caudado. Las diferencias regionales de la eficacia de los dos análogos de adenosina sugieren que la L-PIA, subtipo de agonista Al de adenosina, puede ejercer sus efectos a través de los receptores de adenosina Al en la amígdala, el hipocampo y en el núcleo caudado en cuyas estructuras se ha demostrado el acoplamiento en Al mientras que la NECA, un agonista de los receptores de adenosina A2, puede solamente mostrar su eficacia máxima en el núcleo caudado donde los receptores de adenosina A2 estan localizados. ZUSAMMENFASSUNG Diese Studie untersucht den antikonvulsiven Effekt von Adenosin-Analoga auf den durch Kindling verschiedener Hirnregionen hervorgerufenen Fokus mit Anfällen. Chemitroden wurden in Amygdala, Hyppocampus und Nucleus caudatus bei Long-Evan-Ratten implantiert. Es wurde solange täglich elek-trisch stimuliert, bis vollständig generalisierte Anfälle auftraten. Danach wurden in den Krampffokus 5 Minuten vor der Stimulation unterschiedliche Dosen (0.001 bis 0.5 μg/0.5 μl) von Adenosin-Analoga L-Phenylisopropyladenosin (L-PIA) und N-Äthyl-carboximidoadenosin (NECA) oder Trägersubstanz injiziert. Nachentladung und Anfaltsstadien wurden gemessen. L-PIA zeigt potente antikonvulsive Wirkungen bei direkter Injektion in den Kindling-Fokus der 3 Gebiété. NECA war statistisch nurim Nucleus caudatus wirksam. Die regional unterschiedliche Wir-kung der 2 Adenosin-Analoga läßt vermuten, daß die L-PIA (ein A1-Adenosin-Subtyp-Agonist) auf einer Wirkung auf Adenosin-Rezeptoren in der Amygdala, Hyppocampus und Nucleus caudatus beruht, wo eine A2-Bindung gezeigt werden konnte, wahrend NECA (ein A2-Adenosin-Rezeptor-Agonist) nur im Nucleus caudatus maximal effektiv ist, wo A2-Adenosin-Bin-dungspunkte lokalisiert sind.