A heterozygous frameshift mutation in the Fanconi Anemia C gene in familiary T-ALL and secondary malignancy

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Abstract
Background: Patients with Fanconi Anemia (FANC) have a well documented increased risk to develop malignancies, especially Acute Myeloid Leukemia (AML) and Myelodysplastic Syndrome (MDS). The risk for heterozygous individuals is not clear, epidemiological data are inconsistent. If the risk for heterozygous individuals to develop malignancies was increased, they should be found in groups of patients with AML or MDS at higher proportion than in the normal population. We are currently screening a pediatric population with hematologic malignancies for mutations in the FANCA, FANCC and FANCG gene, and report here on siblings carrying a heterozygous frameshift mutation in the FANCC Gene. Patients and Methods: Using PCR based single strand conformational analysis we screened the DNA from pediatric patients suffering from 1° or 2° MDS, CMML/JMML or AML for mutations in the FANCA (43 exons), FANCC (14 exons) and FANCG (14 exons) gene, and included one patient with refractory T-ALL, being the brother of a patient with T-ALL and MDS transforming into AML. Aberrant PCR products were directly sequenced. Flowcytometric measurement of mitogen- sensitivity and G2-phase arrest is used to evaluate cultured stimulated lymphocytes from individuals carrying FANC- mutations. Results: A novel heterozygous frameshift mutation, 377-378delGA in the FANCC gene was found in 2 siblings, both suffering from T-ALL with subsequent MDS transforming to AML in one of them. No other mutation was found by direct sequencing of the complete FANCC gene. Both patients died under therapy. The parents (first degree cousins) and one healthy brother are also carriers. Their lymphocytes show a higher mutagen sensitivity than normal, but do not get blocked in G2 phase as being typical for Fanconi Anemia. Conclusion: As the mutation causes a premature Stopcodon within exon 4 of the FANCC gene it has to be regarded as a causal FANCC gene defect. The findings within this family support the hypothesis of an increased risk to develop malignancies in heterozygous carriers of FANC- mutations. A systematic screening of further patients is needed, and we are currently examining a larger cohort to get a better estimate of the true risk of heterozygosity. Hintergrund: Patienten mit Fanconi Anämie (FANC) haben ein erhöhtes Risiko, an Malignomen, insbesondere an Akuter Myeloischer Leukämie (AML) und Myelodysplastischem Syndrom (MDS) zu erkranken. Das Risiko heterozygoter Anlagenträger ist unklar, epidemiologische Daten sind widersprüchlich. Wäre das Risiko Heterozygoter erhöht, sollten sie an einer Gruppe von AML- und MDS-Patienten einen höheren Anteil, verglichen mit der Normalpopulation haben. Wir untersuchen eine pädiatrische Population mit malignen hämatologischen Erkrankungen auf Mutationen in den bekannten FANC-Genen, und berichten hier über Geschwister mit einer heterozygoten Leseraster-Mutation im FANCC-Gen. Patienten und Methoden: Mittels PCR-basierter Einzelstrang-Konformations-Analyse wurde DNA pädiatrischer Patienten mit 1° oder 2° MDS, CMML/JMML oder AML auf Mutationen in den Genen FANCA (43 Exons), FANCC (14 Exons) und FANCG (14 Exons) untersucht. Ein Patient mit refraktärer T-ALL, Bruder eines Patienten mit T-ALL und MDS mit Übergang in AML, wurde mit eingeschlossen. Aberrante PCR-Produkte wurden direkt sequenziert. Flowzytometrisch wurden Mitogen-Empfindlichkeit und G2-Phase-Arrest kultivierter stimulierter Lymphozyten von Individuen mit FANC-Mutationen bestimmt. Ergebnisse: Wir fanden bei den Geschwistern mit T-ALL, MDS und AML eine neue heterozygote Leseraster-Mutation, 377-378 del GA, im FANCC-Gen. Eine weitere Mutation konnte nach Sequenzierung der gesamten codierenden Sequenz nicht nachgewiesen werden. Beide Patienten verstarben während der Therapie. Eltern (Cousin und Cousine) sowie ein gesunder Bruder sind ebenfalls heterozygote Mutationsträger. Ihre Lymphozyten zeigten eine höhere Mutagensensitivität als normal, ein G2-Block wie für FANC typisch konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Die Mutation muss als kausale FANC-Mutation angesehen werden, da sie ein prematures Stopcodon in Exon 4 des FANCC-Gens verursacht. Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese eines erhöhten Risikos für Heterozygote, an Malignomen zu erkranken. Eine systematische Untersuchung weiterer Patienten ist notwendig - wir screenen momentan eine größere Kohorte, um das möglicherweise durch Heterozygotie bedingte Risiko besser zu erfassen.

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