Morphology, classification and histogenesis of n-butyl-n-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced carcinomas in the urinary bladder of rats

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Abstract
The aim of the experiments was to determine whether the various types of carcinomas found in the human urinary bladder were reproducible in animals. We added n-butyl-n-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine at a dose of 20 mg/kg/day to the drinking water of 177 female Wistar rats for a period of 40 to 150 days. After a total experimental time of between 150 and 250 days the animals were sacrified. The spectrum of carcinomas induced, includes all the types known to occur in man. The various tumor types occurred with the same frequency as in man and exhibited the same growth patterns. Variously differentiated papillary and non-papillary transitional cell carcinomas comprised 88.8% of tumors registered. 5.1% were keratinized and nonkeratinized squamous cell carcinomas, 2.2% adenocarcinomas. 1.1% were undifferentiated carcinomas and 2.8% were carcinomas of the mixed type with squamous cell and transitional cell differentiation. Histogenetically adenocarcinomas were found to originate from glandular metaplasia and squamous cell carcinomas from squamous metaplasia within completely developed transitional cell carcinomas. Furthermore it was possible to induce proliferative lesions such as von Brunn's nests, cystitis cystica and cystitis glandularis. However, we found no clues to substantiate the development of adenocarcinomas from these proliferative lesions, or for that matter squamous cell carcinomas from squamous metaplasia of the otherwise unchanged urothelium. The present experimental model seems particularly suited for the search of further information regarding the development of tumors in the human bladder. Um Aufschlüsse darüber zu gewinnen, ob das in der menschlichen Harnblase auftretende Carcinomspektrum im Tierversuch reproduzierbar ist, wurde 177 weiblichen Wistarratten N-Butyl-N-(4-Hydroxybutyl)-Nitrosamin im Trinkwasser (20 mg/kg/tägl.) 40–150 Tage lang verabreicht. Nach einer Gesamtversuchsdauer von 150–250 Tagen wurden die Tiere getötet. Das Spektrum der induzierten Carcinome umfaßte alle auch beim Menschen vorkommende Typen. Weitgehende Übereinstimmungen ergaben sich auch in der prozentualen Häufigkeit der verschiedenen Carcinomtypen, in ihren Wachstumsformen und in ihrem biologischen Verhalten. In der weit überwiegenden Mehrzahl wurden mit 88,8% unterschiedlich differenzierte papilläre und nicht papilläre Transitionalzellcarcinome registriert. Verhornende und nicht verhornende Plattenepithelcarinome wurden in 5,1%, Adenocarcinome in 2,2% und undifferenzierte Carcinome in 1,1% der Fälle registriert. 2,8% der Carcinome stellten einen Mischtyp mit Übergangsepithel- und Plattenepitheldifferenzierung dar. Formalgenetisch entwickelten sich Adenocarcinome von glandulären Metaplasien und Plattenepithelcarcinome von Plattenepithelmetaplasien innerhalb voll ausgebildeter Transitionalzellcarcinome. Ferner wurden proliferative Veränderungen der Harnblasen-Schleimhaut wie von Brunn'sche-Zellnester, die Cystitis cystica und die Cystitis glandularis beobachtet. Anhaltspunkte für die Entstehung von Adenocarcinomen auf dem Boden der genannten proliferativen Schleimhautläsionen und von Plattenepithelcarcinomen von entsprechenden Metaplasien der sonst unveränderten Harnblasenschleimhaut ergaben sich nicht. Das angewandte Cancerisierungsmodell erscheint für die Gewinnung von Erkenntnissen über die Tumorentwicklung an der menschlichen Harnblase als besonders geeignet und wertvoll.