On the active principles of the spurge family

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Abstract
The toxic and irritant principles of the seed oil and of the latex of the caper spurge (Euphorbia lathyris L.) were isolated together with several non irritants of similar chemical structure. From the seed oil two irritant Euphorbia factors L5 and L5 and from the latex a mixture of irritant Euphorbia factors were obtained. Euphorbia factor L5 was identified as 3-hexadecanoate of the new tetracyclic, polyfunctional diterpene parent alcohol ingenol. Euphorbia factor L5 most probably is the 3tetradeca-2, 4,6,8,10-penta-enoic acid ester of ingenol. The mixture of Euphorbia factors was shown to contain esters of ingenol and of 16-hydroxy-ingenol, respectively, each containing a long chain unsaturated fatty acid, most probably hi 3-position. The non irritants from the seed oil comprise ingenol-20-hexadecanoate (compound L4) and several esters of macrocyclic diterpenes of the new lathyrol type (compounds L1–L3, L8,and possibly L7). Compound L4 is a positional isomer of Euphorbia factor L5 and most probably an artefact formed during the isolation procedure. The macrocyclic diterpenes are of interest as possible intermediates in the biogenesis of tetracyclic diterpene parents of cocarcinogenic esters. The parent alcohols ingenol and 16-hydroxy-ingenol are inactive as irritants. As compared to croton oil factor A1 (TPA), Euphorbia factor L5 exhibits about 1/10 of its irritant activity on the ear and about 1/10 of its cocarcinogenic activity on the back skin of mice. As an irritant Euphorbia factor L6 shows about 1/5 of the activity of A1. Structure/activity relationships of ingenol and phorbol esters and the possible role of cocarcinogens of plant origin as second order carcinogenic risk factors are discussed. Die toxischen und hautreizenden Prinzipien der Springwolfsmilch (Euphorbia lathyris L.) wurden, zusammen mit einigen nicht hautreizenden Substanzen ähnlicher chemischer Struktur isoliert. Aus dem Samenöl wurden zwei hautreizende Euphorbiafaktoren L5 und L6 und aus dem Latex ein Gemisch hautreizender Euphorbiafaktoren erhalten. Euphorbiafaktor L5 wurde als 3-Hexadekanoat des neuen tetrazyklischen, polyfunktionellen Diterpengrundalkohols Ingenol identifiziert. Euphorbiafaktor L6 ist sehr wahrscheinlich der 3-Tetradeca-2,4,6,8,10-penta-en-säureester von Ingenol. Es wurde gezeigt, daß das Euphorbiafaktorengemisch aus Estern von Ingenol und 16-Hydroxy-ingenol besteht, die jeweils einen langkettigen ungesättigten Fettsäurerest wahrscheinlich in 3-Stellung des Grundalkohols enthalten. Bei den nicht hautreizenden Substanzen aus dem Samenöl handelt es sich um Ingenol-20-hexadecanoat (Substanz L4) und einige Ester vom Lathyroltyp, einer neuen Klasse makrozyklischer Diterpene (Substanzen L1-L3, L8 und möglicherweise L7). Substanz L4 ist ein Stellungsisomeres von Euphorbiafaktor L5 und sehr wahrscheinlich ein Kunstprodukt, das sich unter den Bedingungen der Isolierung bildet. Die makrozyklischen Diterpene sind als mögliche Zwischenstufen der Biogenese der tetrazyklischen Diterpengrundalkohole cocarcinogener Ester von Interesse. Die Grundalkohole Ingenol und 16-Hydroxy-ingenol sind hautreizend nicht wirksam. Verglichen mit Crotonölfaktor A1 (TPA) zeigt Euphorbiafaktor L5 etwa 1/10 von dessen hautreizender Wirkung am Ohr und etwa 1/10 der cocarcinogenen Aktivität an der Rückenhaut der Maus. Euphorbiafaktor L6 zeigt etwa 1/5 der Aktivität von A1. Struktur/Wirkungsbeziehungen von Ingenol und Phorbolestern und die mögliche Rolle von Cocarcinogenen pflanzlicher Herkunft als carcinogene Risikofaktoren zweiter Art werden diskutiert.