Ergebnisse der Studie HB-89 bei der Behandlung maligner epithelialer Lebertumoren des Kindesalters und Konzept eines neuen Protokolls HB-94

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Abstract
94 children with a primary liver neoplasm were registered in the Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB-89 of the GPOH from 1988 to 1992. 64 of these had a hepatoblastoma (HB), 12 a hepatocellular carcinoma (HCC), 2 a sarcoma and 16 a benign tumor. 51 (80%) patients with an HB were 6 to 36 months of age, 9 with an HCC above 10 years. Initial serum-α-fetoprotein (AFP) was elevated in 51 HB patients and exceeded the 3-fold of normal range in 45. Children with low (1000000 ng/ml) levels had a significantly worse prognosis than those with intermediate values (p=0.0014). AFP was moderately elevated in 9 HCC patients. All other tumor markers were only irregularily above normal range. 48 (77%) of HB patients survived, 45 (73%) are tumor free. All of 18 stage I and 4/5 stage II patients are in remission. After chemotherapy 30/36 stage III HBs and 2/5 stage IV HBs could be resected, 9 of these patients suffered from tumor relapse. Disease-free survival was 100% for stage I, 80% for stage II, 68% for stage III and zero for stage IV HB (p = 0.0005). Surgical complications occured after 8% of biopsies, 13% of limited primary resections and 25% of extended secondary resections. There was no perioperative death. The completeness of tumor resection at primary or delayed surgery correlated significantly with patients disease-free survival (p1000 ng/ml and at least the 3-fold of normal range according to age and tumor involvement of both liver lobes or distant metastasis can be primarily treated with chemotherapy without prior laparotomy. IPA-therapy should be limited to 3 courses. In non-resectable HB chemotherapy should be continued with of carboplatin (800 mg/m2) and VP16 (400 mg/m2) for two courses. An aggressive surgical approach is warranted at delayed laparotomy and operation of metastasis. In der kooperativen, pädiatrischen Lebertumorstudie HB-89 der GPOH wurden von 1988 bis 1992 94 Patienten erfaßt. Von diesen litten 64 an einem Hepatoblastom (HB) und 12 an einem hepatozellulären Karzinom (HCC). 51 (80%) der HB-Patienten waren zwischen 6 und 36 Monaten alt, 9 Leberkarzinom-Patienten über 10 Jahre. 51 Patienten mit einem HB hatten ein erhöhtes Serum-α-Fetoprotein (AFP), 45 mehr als das 3fache der Altersnorm. Kinder mit niedrigen (1000000 ng/ml) Werten hatten eine schlechtere Prognose als die mit mittelgradig erhöhten Werten (p = 0,0014). 9 HCC-Patienten hatten ein mäßiggradig erhöhtes AFP. Alle anderen Tumormarker waren inkonstant erhöht. 48 (77%) der HB-Patienten überlebten die Krankheit, 45 (73%) sind in Remission. Das rezidivfreie Überleben war für Patienten im Stadium I 100%, Stadium II 80%, Stadium III 68% und Stadium IV 0 (p =0,0005). Chirurgische Komplikationen traten in 8 bis 25% der Operationen auf, es gab keinen operationsbedingten Todesfall. Die Radikalität der Tumorresektion bei der primären oder sekundären Operation korrelierte signifikant mit dem rezidivfreien Überleben (p< 0,0001). Die Chemotherapie mit Ifosfamid, Cisplatin und Adriamycin (IPA) war bei HB-Patienten effektiv und nur wenig toxisch. 203 Kurse wurden bei 61 Patienten verabreicht. 37 von 39 fortgeschrittenen HB sprachen initial auf diese Therapie an. 21 Tumoren konnten nach 2 Kursen reseziert werden, 16 mußten mit zusätzlichen Kursen behandelt werden. Die Abfallsgeschwindigkeit des Serum-AFP unter dieser Therapie korrelierte signifikant mit der Prognose (p = 0,0003). In 6 von 11 HBs, die mit 4 oder mehr IPA und PA-cont Kursen behandelt wurden, kam es zur Entwicklung einer Zytostatika-Resistenz. Bei 2 von 3 Rezidiverkrankungen nach IPA und PA-cont Therapie waren Carboplatin und VP16 wirksam. 37 (17%) IPA Kurse hatten klinisch relevante, akute Nebenwirkungen. Die Nephrotoxizität war gering, Spätfolgen wurden bei 13% der Patienten gemeldet. Die Ergebnisse beim HCC waren schlecht: Es überlebten im Stadium I 3 von 4 Patienten, im Stadium IV nur ein Patient, die übrigen starben. Nur ein Tumor sprach gut auf die Chemotherapie an. Deshalb sollten HCCs stets primär vollständig reseziert werden. Die wichtigsten Änderungen im Protokoll HB-94 sind die folgenden: Die Studie wird nur Kinder mit einem HB als Studienpatienten erfassen. Bei Kindern von 6-36 Monaten mit einem Serum-AFP>1000 ng/ml und mindestens der dreifachen Altersnorm und Tumor in beiden Leberlappen oder Metastasen kann ohne vorgeschaltete Laparotomie primäre Chemotherapie verabreicht werden. Die IPA-Therapie sollte auf 3 Kurse beschränkt werden. Bei dann noch nicht resektablen HBs wird die Chemotherapie mit Carboplatin (800 mg/m2) und VP16 (400 mg/ m2) in 2 Kursen fortgeführt. Ein aggressives Vorgehen ist bei sekundären Laparotomien und bei Metastasen-Operationen angezeigt.

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