Clinical Trial with an Experimental Taurine Derivative, Taltrimide, in Epileptic Patients

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Abstract
Summary: The antiepileptic effect, effects on EEG, and tolerability of taltrimide, a new taurine derivative, were studied in this open clinical trial in 27 patients with severe epilepsy resistant to conventional drugs. After the 2–week control phase, taltrimide was given in gradually increasing doses up to 4.0 g/ day—this dose used for 12 days. Taltrimide was given over 4 weeks and it was gradually withdrawn over 2 weeks. The frequency of seizures increased statistically significantly during the trial with increasing dose of taltrimide and decreased again in the withdrawal phase of the trial. Of six dropouts, one had status epilepticus, and in two patients increased number or severity of seizures necessitated withdrawal of taltrimide. There were no changes in EEG recordings or in laboratory data for safety evaluation. Taltrimide penetrated well through the blood‐brain barrier, with the concentration of its main metabolite, phthalimidoethanesulphonamide, in cerebrospinal fluid, about half that in serum. The concentration of phenytoin increased statistically significantly, and there was a significant decrease in serum carbamazepine concentration during the taltrimide treatment. The anticonvulsive effect of taltrimide observed in animal experiments could not be confirmed in this study; in contrast, the seizures increased statistically significantly during taltrimide treatment. The reason for this remains obscure. The doses used, the significant drug interactions, or the patient material seemingly do not explain totally the noticed increase in seizure frequency. One explanation may be that taltrimide has preconvulsive properties in humans.RESUME: La Taurine est un des amino‐acides considérés comme ayant des effets antiepileptiques. La concentration de taurine est modifiée dans le cerveau épileptique et son administration, systémique ou locale, supprime l'épilepsie dans de nombreux modèles animaux et dans quelques travaux cliniques (van Gleder, 1972; Bergamini et al., 1974; Airaksinen et al., 1980). Les résultats sont cependant controversés. Une des explications en est la faible pénétration de la taurine à travers la barrière hémato‐encéphalique (Barbeau et al., 1975; van Gelder, 1978). La Taltrimide (phthalimidoethanesulphon‐N‐isopropylamide) est un dérivé lipophile de la Taurine qui pénètre bien dans le cerveau (Lindén et al., 1982). La Taltrimide orale a un effet anticonvulsivant évident dans les modèles expérimentaux d'épilepsie aiguë (e.g., crise maximale à l'électrochoc, seuil critique au pentylentetrazol) l'ED50 étant de l'ordre de 100 à 300 mg/kg chez la souris (Lindén et al., 1982; Oja et al., 1983). Ce travial présente les résultats d'une étude clinique ouverte de la Taltrimide. Nous avons étudié son action anti‐épileptique, ses effets sur l'électroencéphologramme (EEG) et sa tolérance chez des patients ayant une épilepsie sévère résistant aux drogues conventionnelles.RESUMEN: La taurina es un aminoácido al que se le achaean efectos antiepilépticos. La concentración de taurina está alterada en el cerebro epiléptico y la administración local o sistémica de esta droga ha mostrado tener efectos supresores sobre la epilepsia en muchos modelos animales y también en algunos estudios clínicos (van Gleder, 1972; Bergamini et al., 1974; Airaksinen et al., 1980). De todos modos los resultados han ofrecido bastante controversia. Una explicación para esto puede encontrarse en la escasa penetración de la taurina a través de la barrera hematoencefálica (Barbeau et al., 1975; van Gelder, 1978). La taltrimida (ftalimidoetanosulfona‐N‐isopropilamida) es un derivado lipofílico de la taurina que penetra bien en el cerebro (Lindén et al., 1982). La taltrimida oral tiene efectos anticonvulsives claros en modelos de ataques experimentales agudos (p.ej. ataques al máximo electroshock, ataques secundarios al pentilentetrazol) siendo la ED50 del orden de los 100–300 mg/kg en el raton (Linden et al., 1982; Oja et al., 1983). En esta comunicación se presentan los resultados de un ensayo clínico abierto con la taltrimida en el que se ha estudiado su efecto antiepiléptico, así como los efectos sobre el EEG y su tolerancia en pacientes con epilepsia severa resistente a medicaciones convencionales.ZUSAMMENFASSUNG: Taurin ist eine der Aminosäuren die angeblich antiepileptische Wirkungen entfaltet. Es wurde nachgewiesen, daß die Konzentration des Taurin im epileptisch veränderten Gehirn und seine lokale oder systemische Anwendung in der Lage ist, in vielen Tiermodellen und auch in einigen klinischen Studien die Epilepsie zu unterdriicken (van Gleder, 1972; Bergamini et al, 1974; Airaksinen et al, 1980). Die Ergebnisse sind jedoch widersprüchlich. Eine Erklärung dafür könnte in der schlechten Penetration des Taurins durch die Bluthirnschranke liegen (Barbeau et al, 1975; van Gelder, 1978). Taltrimid (Phthalimidoethansulphon‐N‐Isopropylamid) ist ein lipophiles Taurin‐Derivat, das gut ins Hirn penetriert (Lindén et al, 1982). Die orale Anwendung von Taltrimid hat eindeutige antikonvulsive Wirkungen im akuten experimentellen Anfallsmodell (z.B. maximale Elektroschockkrämpfe, Pentylentetrazol‐Krampfschwelle). Die ED50 liegt für Mäuse in der Gröenordnung von 100 bis 300 mg/kg (Lindén et al, 1982; Oja et al, 1983). Diese Mitteilung zeigt Ergebnisse einer offenen klinischen Taltrimid‐Studie, in der seine antiepileptische Wirkung, seine Wirkung auf das EEG und die Toleranz bei Patienten mit schwerer gegenüber konventionellen Medikamenten resistenter Epilepsie untersucht wird.