Die Genetik der neuronalen NO-Synthase (NOS1) in der Ätiologie des Asthma bronchiale

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Abstract
Das reaktive Sauerstoffradikal Stickstoffmonoxid (NO) wird von Enzymen gebildet, die NO-Synthasen (NOS) genannt werden. NO ist in den Atemwegen an einer Vielzahl pathophysiologischer Prozessen beteiligt, wie z. B. bei Entzündungen der Atemwege, bei allergischen Krankheiten und dem Asthma bronchiale. Beim Asthma handelt es sich um eine multifaktorielle Erkrankung, die Umwelteinflüssen unterliegt, aber auch genetische Ursachen hat. In so genannten Kopplungsstudien, mit familiärer DNA, konnte eine genetische Verbindung der chromosomalen Region 12q mit allergischen Krankheiten, erhöhtem Serum IgE und der Entstehung von Asthma gezeigt werden. Das Gen, das für die neuronale NOS (NOS1) kodiert, ist ein attraktives Kandidaten-Gen für das Asthma; nicht nur weil es in der chromosomalen Region 12q24 lokalisiert ist, sondern auch weil experimentelle Studien an Tieren und Menschen lassen vermuten, dass NOS1 beim Asthma eine wichtige Rolle spielt. In einem Tiermodell für allergisches Asthma, zum Beispiel, konnte gezeigt werden, dass NOS1 es für die Entwicklung einer bronchialen Hyperreagibilität wichtig ist, da nos1-defiziente Mäuse eine geringere Empfindlichkeit gegenüber der Bronchoprovokation besaßen, als Wildtyp und nos2-defiziente Mäuse. Bei Menschen wurden in Fall-Kontroll Studien allelische Assoziationen zwischen polymorphen Markern im NOS1 Gen und der Asthmadiagnose beschrieben. Zudem besteht eine enge Korrelation zwischen den bei Asthmatikern erhöhten NO-Konzentrationen in den Atemwegen und der Größe einer intronischen (AAT)n-Wiederholungssequenz im NOS1 Gen. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, Studien, aus denen sich Hinweise auf eine Beteiligung der NOS1 an der Genetik des Asthma bronchiale ergeben, zusammenfassend darzustellen. The free radical nitric oxide (NO) is endogenously produced by enzymes known as NO synthases. NO in the airways is involved in a number of pathophysiological processes, such as airway inflammation, allergic reactions, and asthma. Asthma is a multifactorial disease that is caused by environmental and genetic factors. Genome wide screening approaches in families revealed evidence for linkage between chromosomal region 12q and allergic diseases, increased serum IgE levels as well as the development of asthma. The gene encoding for neuronal NOS (NOS1) is an attractive candidate gene for asthma, not only because it is localized in chromosomal region 12q24. Experimental studies in animals and humans suggest that NOS1 plays an important role in asthma. For instance, in a murine model of allergic asthma, NOS1 has been shown to be important for the development of bronchial hyperresponsiveness, since mice deficient for the nos1 gene were less responsive to airway challenge than both wild-type mice and mice deficient for the nos2 gene. Case-control studies in humans revealed allelic associations between polymorphic markers in the NOS1 gene and the diagnosis of asthma. Furthermore, increased concentrations of NO in the airways of asthmatics are closely related to the size of an intronic (AAT)n-repeat polymorphism in the NOS1 gene. The purpose of this review is to summarize studies that provide evidence for an involvement of NOS1 in the genetics of asthma.

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