Relationships Between Plasma Levels and Psychological Effects of Benzodiazepines

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Abstract
In the past, pharmacokinetics of benzodiazepines have been extensively described. However, knowledge about relationships between their plasma levels and pharmacodynamic effects are scanty. Therefore, we investigated under several experimental conditions the disposition and the psychological response of the short acting midazolam (single dose 0,075 mg/kg i.v. and 15 mg po) and of the moderate long acting oxazepam (30 mg/die for 5 days). Psychological and psychomotoric effects were evaluated by analogue scales (sedation index), d-2 letter cancellation test, reaction time, critical flicker fusion frequency and adjective mood list. In general, good correlations were found between those tests and plasma levels, especially for midazolam. Analogue scales and reaction-time proved to be most useful in our ,,effect-kinetic" approach. Die meisten Probleme zur Pharmakokinetik von Benzodiazepinen sind weitgehend beschrieben und gelöst. Offen dagegen sind Fragen zum Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Wirkungen der Substanzen. In mehreren Studien zu diesen Fragen wurde das kurzfristig wirksame Midazolam oral (15 mg) und i.v. (0,075 mg/kg KG) morgens bzw. abends verabreicht; außerdem wurde das mittellang wirksame Oxazepam im steady-state Versuch in einer Dosis von 3mal 10 mg bzw. in einer Gabe von 30 mg in zwei verschieden galenischen Formen eingesetzt. Als abhängige Variablen zur Messung psychischer bzw. psychomotorischer Wirkungen der Substanzen wurden eine visuelle Analogskala (Sedationsindex), der D-2-Durchstreichtest, Messungen der Reaktionszeit, die Flimmerverschmelzungsfrequenz und Subskalen der Eigenschaftswörterliste von Janke und Debus benutzt. Es konnten allgemein hohe korrelative Übereinstimmungen zwischen den Plasmakonzentrationsverläufen und den Wirkungen gefunden werden. Diese Zusammenhänge finden sich sehr viel deutlicher für Midazolam, weniger für Oxazepam unter steady-state-Bedingung, Außerdem erwiesen sich die Analogskalen, der D-2-Test und die Reaktionszeitmessungen als am besten geeignet, Effektkinetik zu beschreiben. In der Diskussion wird ausführlich auf die Probleme effektkinetischer Studien eingegangen.

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