Dose linearity testing of intravenous cefpirome (HR 810), a novel cephalosporin derivate

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Abstract
After intravenous injection of single doses of 0.25, 0.5, 1.0, 1.5 and 2.0 g of cefpirome (HR 810) to 46 healthy male volunteers in an open manner, concentrations of unchanged drug were estimated at various times in serum and urine, over 24 h and 48 h, respectively. Cefpirome concentrations were determined using both high pressure liquid chromatography (HPLC) and a microbiological assay. The measurements obtained were compared by linear distribution independent regression, and were found to be equivalent. A linear relationship between dose and AUC00 (r=0.96) for both HPLC and microbiological assay was demonstrated for the doses tested (0.25 g to 2.0 g). The biological half-life (t1/2,β) was determined by fitting a two-compartment open model to the data: t1/2,β was about 2 h (HPLC, median values) and was not relevantly dose dependent. A general twice daily dosing will be recommended for the treatment of infections. Clinically relevant high concentrations of unchanged cefpirome were detected in urine already after the lowest dose (0.25 g) for about 12 h, and after the highest dose (2.0 g) for at least 24 h. General tolerance was good, only slight temporary taste disturbances immediately after injection were claimed by one volunteer after both 0.5 g and 1.0 g doses and by four volunteers receiving 2.0 g of cefpirome; however, no counter-measures were needed. Die Konzentrationen von unverändertem Cefpirom (HR 810) wurden im Serum und Urin bis 24 bzw. bis 48 Stunden nach i.v. Injektion von Einzeldosen von 0,25, 0,5, 1,0, 1,5 und 2,0 g Cefpirom in einer offenen Studie bei 46 gesunden männlichen Probanden untersucht. Cefpirom-Konzentrationen wurden mit Hilfe von Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und auch einer mikrobiologischen Methode bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit einer linearen verteilungsunabhängigen Regression verglichen und für gleichwertig befunden. Eine lineare Beziehung zwischen Dosis und AUC00 (r=0.96) konnte sowohl für HPLC als auch für die mirkobiologische Methode bei den getesteten Dosen von 0,25 g bis 2,0 g gezeigt werden. Die biologische Halbwertzeit (t1/2,β), bestimmt mit Hilfe eines offenen Zwei-Kompartimenten-Modells, betrug ca. 2 Stunden und war nicht dosisabhängig. Im allgemeinen wird bei der Behandlung von Infektionen eine zweimal tägliche Dosis empfohlen. Klinisch relevante, hohe Harnwirkstoff-Konzentrationen von unverändertem Cefpirom wurden bereits nach Gabe der niedrigsten Dosis von 0,25 g für etwa 12 Stunden und nach Gabe der höchsten Dosis von 2,0 g für mindestens 24 Stunden nachgewiesen. Die allgemeine Verträglichkeit war gut. Lediglich ein Proband klagte über leichte vorübergehende Geschmacksstörungen direkt nach der Injektion von 0,5 g und 1,0 g Cefpirom und vier Probanden nach der Injektion von 2,0 g Cefpirom; jedoch waren keine Gegenmaßnahmen notwendig.