Schutz der Haarzellen vor Gentamicin-vermittelter Ototoxizität durch CEP-11 004, ein Inhibitor der Januskinase Signaltransduktionskaskade

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Abstract
Haarzellen sind die empfindlichsten Elemente des Innenohres und ihre Schädigung ist der häufigste Grund für eine sensorineurale Schwerhörigkeit (SNSH). Das Verständnis der molekularen Vorgänge bei der Schädigung von Haarzellen bildet die Grundlage für neue prophylaktische und therapeutische Maßnahmen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Januskinase (JNK) Signaltransduktionskaskade in geschädigten Haarzellen aktiviert wird und das die Inhibition der JNK-Aktivation durch CEP-1347, Haarzellen vor Gentamicin-Toxizität und Lärmtrauma schützen kann [ 1 ]. In dieser Studie untersuchten wir, ob ein anderer Inhibitor der JNK-Signaltransduktionskaskade, CEP-11 004, Haarzellen vor Gentamicin-vermittelter Toxizität schützen kann. Explantate des Cortischen Organs von neonatalen Ratten wurden vor und während Gentamicin-Exposition mit CEP-11 004 behandelt. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme des Haarzellverlustes in den mit CEP-11 004 behandelten Explantaten, verglichen mit den Explantaten, die nur Gentamicin-exponiert waren. CEP-11 004 alleine hatte keinen toxischen Effekt auf Haarzellen. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse folgern wir, dass die JNK-Signaltransduktionskaskade ein wichtige Rolle in der Gentamicin-vermittelten Ototoxizität spielt. The hair cells (HCs) are the most vulnerable elements in the cochlea and damage to them is the most common cause of sensorineural hearing loss (SNHL). Understanding the intracellular events that lead to the death of HCs is a key to developing protective strategies. Recently, it has been shown that the c-Jun-N-terminal kinase (JNK) pathway is activated in HCs in response to aminoglycosides and CEP-1347, an inhibitor of the JNK signaling pathway protected HCs from ototoxicity [ 1 ]. We have studied another inhibitor (CEP-11 004) of this signaling pathway in its ability to protect HCs from aminoglycoside ototoxicity in vitro. Organ of Corti explants from p5 rat basal turns were maintained in tissue culture and treated with CEP-11 004 for 12 hours. They were then treated with CEP-11 004 plus gentamicin for 72 hours. Significantly less HC death was observed compared to gentamicin alone. CEP-11 004 alone had no effect on HCs. We conclude that the JNK signaling pathway plays a role in aminoglycoside ototoxicity signaling.

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