Antibiotics for acute otitis media in children

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Abstract
Acute otitis media (AOM) is one of the most common diseases in early infancy and childhood. Antibiotic use for AOM varies from 56% in the Netherlands to 95% in the USA, Canada and Australia. This is an update of a Cochrane review first published in The Cochrane Library in Issue 1, 1997 and previously updated in 1999, 2005, 2009 and 2013. To assess the effects of antibiotics for children with AOM. We searched CENTRAL (2015, Issue 3), MEDLINE (1966 to April week 3, 2015), OLDMEDLINE (1958 to 1965), EMBASE (January 1990 to April 2015), Current Contents (1966 to April 2015), CINAHL (2008 to April 2015) and LILACS (2008 to April 2015). Randomised controlled trials (RCTs) comparing 1) antimicrobial drugs with placebo and 2) immediate antibiotic treatment with expectant observation (including delayed antibiotic prescribing) in children with AOM. Two review authors independently assessed trial quality and extracted data. For the review of antibiotics against placebo, 13 RCTs (3401 children and 3938 AOM episodes) from high-income countries were eligible and had generally low risk of bias. The combined results of the trials revealed that by 24 hours from the start of treatment, 60% of the children had recovered whether or not they had placebo or antibiotics. Pain was not reduced by antibiotics at 24 hours (risk ratio (RR) 0.89, 95% confidence interval (CI) 0.78 to 1.01) but almost a third fewer had residual pain at two to three days (RR 0.70, 95% CI 0.57 to 0.86; number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) 20). A quarter fewer had pain at four to seven days (RR 0.76, 95% CI 0.63 to 0.91; NNTB 16) and two-thirds fewer had pain at 10 to 12 days (RR 0.33, 95% CI 0.17 to 0.66; NNTB 7) compared with placebo. Antibiotics did reduce the number of children with abnormal tympanometry findings at two to four weeks (RR 0.82, 95% CI 0.74 to 0.90; NNTB 11), at six to eight weeks (RR 0.88, 95% CI 0.78 to 1.00; NNTB 16) and the number of children with tympanic membrane perforations (RR 0.37, 95% CI 0.18 to 0.76; NNTB 33) and halved contralateral otitis episodes (RR 0.49, 95% CI 0.25 to 0.95; NNTB 11) compared with placebo. However, antibiotics neither reduced the number of children with abnormal tympanometry findings at three months (RR 0.97, 95% CI 0.76 to 1.24) nor the number of children with late AOM recurrences (RR 0.93, 95% CI 0.78 to 1.10) when compared with placebo. Severe complications were rare and did not differ between children treated with antibiotics and those treated with placebo. Adverse events (such as vomiting, diarrhoea or rash) occurred more often in children taking antibiotics (RR 1.38, 95% CI 1.19 to 1.59; number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) 14). Funnel plots do not suggest publication bias. Individual patient data meta-analysis of a subset of included trials found antibiotics to be most beneficial in children aged less than two years with bilateral AOM, or with both AOM and otorrhoea. For the review of immediate antibiotics against expectant observation, five trials (1149 children) from high-income countries were eligible and had low to moderate risk of bias. Four trials (1007 children) reported outcome data that could be used for this review. From these trials, data from 959 children could be extracted for the meta-analysis of pain at three to seven days. No difference in pain was detectable at three to seven days (RR 0.75, 95% CI 0.50 to 1.12). One trial (247 children) reported data on pain at 11 to 14 days. Immediate antibiotics were not associated with a reduction in the number of children with pain (RR 0.91, 95% CI 0.75 to 1.10) compared with expectant observation. Additionally, no differences in the number of children with abnormal tympanometry findings at four weeks, tympanic membrane perforations and AOM recurrence were observed between groups. No serious complications occurred in either the antibiotic or the expectant observation group. Immediate antibiotics were associated with a substantial increased risk of vomiting, diarrhoea or rash compared with expectant observation (RR 1.71, 95% CI 1.24 to 2.36; NNTH 9). Results from an individual patient data meta-analysis including data from six high-quality trials (1643 children) that were also included as individual trials in our review showed that antibiotics seem to be most beneficial in children younger than two years of age with bilateral AOM (NNTB 4) and in children with both AOM and otorrhoea (NNTB 3). This review reveals that antibiotics have no early effect on pain, a slight effect on pain in the days following and only a modest effect on the number of children with tympanic perforations, contralateral otitis episodes and abnormal tympanometry findings at two to four weeks and at six to eight weeks compared with placebo in children with AOM. In high-income countries, most cases of AOM spontaneously remit without complications. The benefits of antibiotics must be weighed against the possible harms: for every 14 children treated with antibiotics one child experienced an adverse event (such as vomiting, diarrhoea or rash) that would not have occurred if antibiotics were withheld. Therefore clinical management should emphasise advice about adequate analgesia and the limited role for antibiotics. Antibiotics are most useful in children under two years of age with bilateral AOM, or with both AOM and otorrhoea. For most other children with mild disease in high-income countries, an expectant observational approach seems justified. 小兒急性中耳炎之抗生素治療 急性中耳炎(AOM)是嬰兒早期及兒童期最常見的疾病之一。治療AOM的抗生素使用率差異從荷蘭的56%，到美國、加拿大與澳洲的95%。本文獻為1997年初版於The Cochrane LibraryIssue 1的Cochrane回顧文獻，並曾於1999、2005、2009及2013年更新。 評估抗生素對於患有AOM的兒童之效應。 我們搜尋了CENTRAL (2015年, Issue 3)、MEDLINE (1966年到2015年4月第三週)、OLDMEDLINE (1958年到1965年)、EMBASE (1990年1月到2015年4月)、Current Contents (1966年到 2015年4月)、CINAHL (2008年到 2015年4月)及LILACS (2008年到2015年4月)等資料庫。 對於罹患AOM的兒童，隨機對照試驗(RCTs)比較：1. 抗菌藥與安慰劑，及2. 立即抗生素治療與預期觀察(包括延遲開立抗生素)。 兩位作者獨立地評估試驗品質與摘錄的資料。 在抗生素與安慰劑比較的文獻中，高收入國家的13個RCTs(3,401位兒童與3,938個AOM案例)為合適的且偏誤風險大致算低。試驗的合併的結果顯示從治療開始到24小時，60%兒童不論使用安慰劑或抗生素皆痊癒。於24小時時，疼痛並沒有因抗生素減少 (風險比(RR) 0.89; 95% 信賴區間 (CI) 0.78至1.01)，但於2至3天時，約三分之一的患者有尚存疼痛(RR 0.70; 95% CI 0.57至0.86; 為了額外有益結果的益一需治數(NNTB) 20)。和安慰劑比較，於4至7天時，約四分之一患者仍有疼痛(RR 0.76; 95% CI 0.63至0.91; NNTB 16)，於10至12天時，則約三分之二患者仍有疼痛(RR 0.33; 95% CI 0.17至0.66; NNTB 7)。於2至4週時，相較於安慰劑，抗生素確實降低鼓室圖檢查異常發現的兒童數量(RR 0.82, 95% CI 0.74至0.90; NNTB 11)，於6至8週時亦然(RR 0.88, 95% CI 0.78至1.00; NNTB 16)，也降低鼓膜穿孔兒童的數量(RR 0.37, 95% CI 0.18至0.76; NNTB 33) ，並將對側AOM的發生減半(RR 0.49; 95% CI 0.25至0.95; NNTB 11)。然而，於三個月時，相較於安慰劑，抗生素既沒降低鼓室圖檢查異常發現的兒童數量(RR 0.97, 95% CI 0.76至1.24)，也沒降低後期AOM復發的兒童數量(RR 0.93, 95% CI 0.78至1.10)。在接受抗生素治療的兒童與接受安慰劑治療的兒童間並無差異，且嚴重的併發症非常稀少。不良事件(如嘔吐、腹瀉或皮疹) 在服用抗生素的兒童上出現得較為頻繁 (RR 1.38; 95% CI 1.19至1.59; 為了額外有害結果的益一需治數 (NNTH) 14)。漏斗圖並無指出出版偏誤。在所囊括的試驗子集中，個別的患者資料統合分析發現抗生素在患有雙側AOM或AOM與耳漏皆有的兩歲以下兒童身上最為有益。 對於立即抗生素治療與預期觀察比較的文獻，入選來自高收入國家、偏誤風險為低至中等級的5個試驗(1,149位兒童)。4個試驗(1,007位兒童)中記錄的結果資料可使用在本文獻。這些試驗中，959位兒童的資料可以被摘錄用於3至7天時疼痛狀況的統合分析。於3至7天時，沒有可察覺的疼痛差異 (RR 0.75; 95% CI 0.50至1.12)。一個試驗(247位兒童)資料記錄於11至14天時疼痛。與預期觀察比較，立即抗生素治療和降低感覺疼痛的兒童數量沒有關聯性(RR 0.91, 95% CI 0.75至1.10)。此外，在第四週鼓室圖檢查異常發現、鼓膜穿孔與AOM復發的兒童數量也沒有觀察到差異。在抗生素治療組及預期觀察組中皆沒有出現嚴重的併發症。相較於預期觀察(RR 1.71; 95% CI 1.24 至2.36; NNTH 9)，立即抗生素治療與增加嘔吐、腹瀉及皮疹的風險有實質上的關係。 個別的患者資料統合分析結果，包括6個高品質試驗(1,623位兒童)，同時也包含在本文獻的個別試驗中，顯示抗生素似乎對兩歲以下、雙耳皆感染的兒童(NNTB 4)，與患有AOM且耳朵不適的兒童(NNTB 3)效益最大。 本文獻顯示，對鼓膜穿孔、雙側AOM、鼓室圖檢查異常發現的兒童來說，抗生素在疼痛初期沒有效用，幾天後有輕微效用，於2至4週和6至8週相較接受安慰劑的患有AOM兒童則僅有溫和效用。在高收入國家中，多數AOM自發緩減案例沒有併發症。在每14位接受抗生素治療的兒童中，有1位兒童會經歷因抗生素而出現的不良事件 (例如嘔吐、腹瀉或皮疹)，我們必須衡量抗生素的效益與可能的危害。因此，臨床管理上應著重於適度止痛建議及抗生素使用規範。抗生素在患有雙側AOM或AOM與耳漏皆有的兩歲以下兒童身上最為有效。在高收入國家中，對其他大部分患有輕微疾病的兒童來說，預期觀察的方法似乎是合適的。 Antibióticos para otite média aguda em crianças A otite média aguda (OMA) é uma das doenças mais comuns da infância. O uso de antibióticos para OMA varia de 56% nos Países Baixos a 95% nos Estado Unidos, Canadá e Austrália. Esta é uma atualização de uma revisão da Cochrane publicada na The Cochrane Library na edição 1, em 1997, e posteriormente atualizada em 1999, 2005, 2009 e 2013. Avaliar os efeitos de antibióticos em crianças com OMA. As buscas foram realizadas nas seguintes bases de dados eletrônicas: CENTRAL (2015, Issue 3), MEDLINE (de 1966 à 3ª semana de abril de 2015), OLDMEDLINE (1958 a 1965), EMBASE (de janeiro de 1990 a abril de 2015), CurrentContents (de 1966 a abril de 2015), CINAHL (de 2008 a abril de 2015) e LILACS (de 2008 a abril de 2015). Ensaios clínicos randomizados (ECRs) comparando 1) drogas antimicrobianas versus placebo e 2) tratamento imediato com antibiótico versus conduta expectante (incluindo prescrição posterior de antibiótico) em crianças com OMA. Dois autores da revisão, independentemente, avaliaram a qualidade dos estudos e extraíram os dados. Um total de 13 ECRs (3.401 crianças e 3.938 episódios de OMA) de países de alta renda foram incluídos na comparação entre antibióticos versus placebo. Esses estudos tinham um baixo risco de viés. O resultado combinado dos estudos revelou que 24 horas após o início do tratamento, 60% das crianças tinham se recuperado, independentemente de ter recebido placebo ou antibióticos. Após 24 horas, o uso de antibióticos não produziu uma redução da dor significativamente maior do que o uso de placeborisco relativo (RR) 0,89; intervalo de confiança (IC) de 95% 0,78 a 1,01). Porém o grupo dos antibióticos teve uma redução significativa (de 30%) da dor residual avaliada 2-3 dias depois [RR 0,70, IC95% 0,57 a 0,86; número necessário de tratamentos para um desfecho benéfico positivo (NNTB) 20]. Na avaliação realizada no 4º ao 7º dia, o grupo tratado com antibióticos também teve uma redução significativa, de 24%, na taxa de dor residual, quando comparado com o grupo placebo (RR 0,76; IC95% 0,63 a 0,91; NNTB 16) e uma redução de 67% na dor residual avaliada do 10º ao 12º dia (RR 0,33; IC95% 0,17 a 0,66; NNTB 7). O uso de antibióticos reduziu o número de crianças com achados anormais na timpanometria realizada na 2ª a 4ª semana (RR 0,82; IC95% 0,74 a 0,90; NNTB 11), na 6ª a 8ª semana (RR 0,88; IC95% 0,78 a 1,00; NNTB 16), reduziu também o número de crianças com perfuração da membrana timpânica (RR 0,37; IC95% 0,18 a 0,76; NNTB 33), além de reduzir pela metade os episódios de otite contralateral (RR 0,49; IC95% 0,25 a 0,95; NNTB 11), comparado ao grupo placebo. Entretanto, o uso de antibióticos não reduziu o número de crianças com achados anormais na timpanometria após três meses (RR 0,97; IC95% 0,76 a 1,24), nem o número de crianças que apresentaram recorrências de OMA tardiamente (RR 0,93; IC95% 0,78 a 1,10), quando comparado ao grupo placebo. Complicações graves foram raras e não diferiram entre as crianças tratadas com antibióticos e as tratadas com placebo. Efeitos adversos (como vômito, diarreia ou rash cutâneo) ocorreram mais frequentemente nas crianças em uso de antibióticos [RR 1,38; IC 95% 1,19 a 1,59; número necessário de tratamentos para um desfecho adicional negativo (NNTH) 14]. O gráfico de funil não foi sugestivo de viés de publicação. A metanálise dos dados individuais de pacientes de um subconjunto de ensaios clínicos apontou que os antibióticos são mais benéficos nas crianças com menos de dois anos com OMA bilateral ou com OMA associada à otorreia. Na comparação entre uso imediato de antibióticos versus conduta expectante, pudemos incluir 5 ECRs (1.149 crianças) de países de alta renda. Esses estudos tinham risco de viés baixo ou moderado. Quatro desses estudos (1.007 crianças) apresentaram dados de desfechos que puderam ser usados nesta esta revisão. Foi possível incluir dados de 959 crianças na metanálise de dor no 3º ao 7º dia. Não houve diferença significativa entre o grupo tratado imediatamente versus o grupo de conduta expectantes para esse desfecho (RR 0,75; IC95% 0,50 a 1,12). Um estudo (247 crianças) apresentou dados sobre a dor do 11º ao 14º dia. O uso imediato de antibióticos, comparado à conduta expectante, não foi associado a redução no número de crianças com dor (RR 0,91; IC95% 0,75 a 1,10). Também não foram observadas diferenças entre os grupos no número de crianças com timpanometria anormal na 4ª semana, com perfuração da membrana timpânica e com OMA recorrente. Não houve nenhuma complicação grave no grupo tratado com antibiótico imediato nem no grupo da conduta expectante. O uso imediato de antibióticos foi associado a aumento substancial no risco de vômito, diarreia ou exantema (rash) quando comparado à conduta expectante (RR 1,71; 95% IC 1,24 a 2,36; NNTH 9). Fizemos uma metanálise dos dados individuais dos pacientes de 6 ECRde alta qualidade (1.643 crianças) que também foram incluídos como ECR na revisão. Essa metanálise apontou que os antibióticos parecem mais benéficos nas crianças com menos de dois anos com OMA bilateral (NNTB 4) e nas crianças com OMA associada com otorreia (NNTB 3). Esta revisão concluiu que o uso de antibióticos em crianças com OMA, comparado ao placebo, não tem efeito imediato sobre a dor, tem um pequeno efeito na dor nos dias seguintes à infecção e apenas um efeito moderado na redução do número de crianças com perfuração timpânica, dos episódios de otite contralateral e achados anormais na timpanometria realizada na 2ª a 4ª semana e na 6ª a 8ª semana. Nos países de alta renda, a maioria dos casos de OMA regride espontaneamente sem complicações. Os benefícios dos antibióticos devem ser pesados contra possíveis danos: para cada 14 crianças tratadas com antibióticos, uma criança sofreu efeitos adversos (como vômito, diarreia ou exantema) que não ocorreriam caso não houvesse usado antibióticos. Portanto, no manejo clínico da OMA, deve-se enfatizar orientações sobre analgesia adequada e o papel limitado dos antibióticos. O uso de antibióticos é mais útil em crianças menores de dois anos de idade com OMA bilateral ou que tenham OMA associada à otorreia. Para a maioria das demais crianças com quadros leves de OMA, em países de alta renda, uma conduta expectante parece ser justificada.