The Influence of Cimetidine on Single‐Dose Carbamazepine Pharmacokinetics

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Abstract
Summary: The purpose of this study was to evaluate the influence of cimetidine on carbamazepine pharmacokinetics in healthy adults, since carbamazepine toxicity in a patient has been attributed to an interaction with cimetidine and in vitro and in vivo studies in rats have shown that cimetidine inhibits carbamazepine metabolism. Eight healthy volunteers received a single 600‐mg oral dose of carbamazepine on two occasions, separated by 1 month. In a randomized crossover sequence, cimetidine 1,200 mgiday or placebo was taken for 48 h before and continuing for 7 days after each carbamazepine dose, Plasma concentrations of carbamazepine and carbamazepine‐l0, 11‐epoxide and urine concentrations of carbamazepine, the 1O, 11‐epoxide, and the transdiol metabolite were measured in samples collected for 154 h following each carbamazepine dose. Cimetidine treatment was associated with increases of 26 and 18% in carbamazepine area under the concentration‐time curve (AUC) and elimination half‐life, respectively. There was also an increase in carbamazepine‐l0, 11‐epoxide AUC (27%) and t1/2 (12%) during cimetidine treatment. There was no difference in the ratio of the 10, 11‐epoxide to the carbamazepine AUC between treatments. The urinary excretion (expressed as molar percentage of the administered dose) of carbamazepine, 10, 11‐epoxide, and transdiol metabolite all increased with cimetidine. Although cimetidine appears to inhibit carbamazepine elimination based on the increased elimination half‐life, the effect must be on carbamazepine metabolic pathways that we could not measure and that account for >SO% of the administered dose. The clinical significance of this interaction should be verified under steady‐state conditions when carbamazepine autoinduction is present.RÉSUMÉ: Le but de cette étde était d'évaluer l'influence de la cimétidine sur la pharmacocinétique de la carbamazepine (CBZ) chez des adultes sains du fait que, chez un patient, la toxicité de la CBZ a été attribuée à une interaction avec la cimétidine et que des études in vitro et in vivo chez le rat ont montré que la cimétidine inhibait le métabolisme de la CBZ. Huit volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 600 mg de CBZ à 2 reprises à un mois d'intervalle. Dans une séquence en cross‐over randomisée, de la cimétidine (1200 mg/j) ou un placebo ont été donnés pendant 48 H avant et continués pendant 7 jours après chaque dose de CBZ. Les concentractions plasmatiques de CBZ et de 10–11 epoxide, les concentrations urinares de CBZ, de 10–11 epoxide et du métabolite transdiol ont été mesurées sur des échantillons recueillis pendant les 154 heures suivant chaque prise de CBZ. Le traitement par cimétidine était associéà une augmentation de 26% de l'aire sous la CBZ et de 18% de sa demi‐vie. II y avait aussi une augmentation de l'aire sous la courbe du 10–11 epoxide (27%) et de sa demi‐vie (13%) pendant le traitement par la cimétidine. II n'y avait pas de différence dans le rapport des aires sous la courbe du 10–11 epoxide et de la CBZ entre les traitements. L'excrétion urinaire (Exprimée en pourcentage molaire de la dose administrée) de la CBZ du 10–11 epoxide et du métabolite transdiol était augmentée sous cimétidine. Puisque la cimétidine semble inhiber l'élimination de la CBZ Objectivée par l'augmentation de la demivie d'élimination, l'effet de la cimétidine doit se produire sur les voies métaboliques de la CBZ que nous ne pouvons pas mesurer et qui concernent plus de 80% de la dose administrée. La signification clinique de cette interaction doit être vérifiée dans les conditions de l'état d'équilibre, quand la CBZ a exercé son effet d'auto‐induction.RESUMEN: El objetivo de este estudio ha sido el evaluar la influencia do la cimetidina en la farmacocinética de la carbamazepina en adultos sanos ya que la toxicidad de esta en un paciente ha sido atribuida a interactión con la cimetidina y estudios in vitro e in vivo en ratas han demostrado que la cimetidina inhibe el metabolismo de la carbamazepina. Oehe voluntaries sanoz recibieron una dosis oral unica de carbamazepina de 600 mg. en dos ocasiones con un mes de intervalo. En una secuencia cruzada randomizada, se administraron 1200 mg. de cimetidina o placebo durance 48 horas antes y 7 días después de cada desis de carbamazepina. Se determinaron la sconcentraciones plasmáticas de carbamazepina y 10, 11 epóxido y concentraciones urinarias de carbamazepina, 10, 11‐epoxido y transdiol en muestras recogidas 154 horas mas tarde de cada dosis de carbamazepina. El tretamiento con carbamazepina se asoció con incrementos del 26% y 18% en el área de carbamazepina bajc la curva concentración‐tiempo (AUC) y vida media de eliminaciön respectivamente. Hubo también un incremento en la carbamazepina—10, 11 epoxido AUC (27%) Y T1/2 (13%) durante el tratamiento con cimetidine. No hubo diferencia en la relaciön del 10, 11‐epóxido AUC con la carbamazepina AUC entre los tratamientos. Las excrecionss urinarias (Expresada come porciento molar de la dosis administrada) de carbamazepina, 10, 11‐epóxido, y transdiol fueron incrementadas con la cimetidina. Mientras que la cimetidina parece inhibir la eliminación de carbamazepina en base a un incremento de la vida media de eliminación, el efecto debe de residir en las vias metabólicas de la carbamazepina que no prodemos medir y que estimamos por más del 80% de la dosis administrada. El significado clínico de esta interación debe ser verficade bajo condiciones basales cuando la autoinducción de la carbamazepina este presente.